心筋細胞機能障害と心作動物質

1988 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 63624001
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 杉本 恒明 東京大学, 医学部(病), 教授 (60019883)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西 勝英 熊本大学, 医学部, 教授 (00040220) ; 平 則夫 東北大学, 医学部, 教授 (60004553) ; 栗原 敏 慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (90057026) ; 中村 隆雄 大阪大学, 理学部, 教授 (30028112) ; 栗山 煕 九州大学, 医学部, 教授 (40037495)
• Keywords: プロスタグランジン / Gタンパク / GTP / Ca^<2+>トランジエント / 強心薬 / 抗不整脈薬 / 内因性ジギタリス様物質 / エンドセリン

Research Abstract

心作動物質は心筋細胞機能に対して調節性、障害性あるいは修飾性に作用する。本研究は心筋・血管平滑筋細胞の生理的・病的状態における内因性および外因性心作動物質の作用機転を解明することによって心筋細胞障害予防のための心作動物質の意義を知ろうとすることである。得られた知見は次の如くである。1)細胞内情報伝達機構における心作動物質:心筋細胞におけるGタンパク-K^+チャンネル電流系がアラキドン酸代謝物により活性化されることが見出された。また、血管平滑筋てのskinned muscleについてGTPとGTPrsはATPとは関係のない機序によりCa^<2+>カルモジュリン-ミオシン軽鎖キナーゼを介した収縮増強を生じることがみられた。単離心質筋細胞の拍動毎のCa^<2+>トランジェント,単離した筋原線維と筋小胞体のATPase活性,Ca^<2+>感受性変化なども観察されている。2)強心性作動物質:ベータ-受容体およびムスカリン受容体刺激における収縮と細胞内Ca^<2+>トランジェントの時間経過から収縮タンパク系のCa^<2+>感受性変化を誘起するメカニズムが検討された。デノパミン作用の心室筋におけるサイクリックAMP濃度変化との関連の検討では、特異な用量-応答曲線が得られている。3)抗不整脈性心作動物質:細胞内イオン選択性電極を用い、細胞内H^+の増加は後振動電位の発生を抑制すること、リドカインは細胞内Na^+増加の抑制作用をもつことが示された。薬物受容体反応に関しては単離心室筋細胞を用いた実験において、抗不整脈約Ia群は不活性状態の、Ib群は活性化状態のNa^+チャンネルに親和性の高いことがみられた。アミオダロンはリドカインに似たNa^+チャンネル抑制作用を示した。4)円因性心作動物質:内因性ジギタリス様物質の精製がすすみ、少なくとも2つの分画があり異なる生理活性をもつことが示された。血管内皮細胞由来のエンドセリンは直接的な陽性変力・変時作用をもつことがみられている。

Research Products

• [Publications] T. Fujiwara et al.: British Journal of Pharmacology. 93. 199-209 (1989)
• [Publications] T. Sakai et al.: British Journal of Pharmacology. 95. 1089-1100 (1988)
• [Publications] T. Fujiwara et al.: Circulation Research. 63. 893-902 (1988)
• [Publications] Y. Ohya et al.: Circulation Research. 62. 375-383 (1988)
• [Publications] A. Yoshida et al.: J. Biochemistry.
• [Publications] I. Bakoshi et al.: J. Biochemistry.
• [Publications] S. Kurihara et al.: Jurnal of Molecular and Cellular Cardiology. Suppl. IV. S45 (1988)
• [Publications] M. Watanabe et al.: FEBS Letters.
• [Publications] K. Satoh et al.: Japanese Journal of Pharmacology. 47. 189-195 (1988)
• [Publications] M.Hosono et al.: Cardiovascular Drugs Therapy. 2. 245-253 (1988)
• [Publications] H.Yokoyama et al.: Journal of Cardiovascular Pharmacology. 12. 323-331 (1988)
• [Publications] H. Yokoyama et al.: Tohoku Journal of experiemntal Medicine. 156. 121-134 (1988)
• [Publications] T.Yano et al.: American Journal of Physiology. (1989)
• [Publications] T. Yano et al.: American Journal of Physiology.
• [Publications] I. Kodama: Jurnal of Cardiovascular Pharmacology. 11. 678-693 (1988)
• [Publications] S Chihara et al.: Cardiovascular Research. 22. 648-655 (1988)
• [Publications] J.TOyama et al.: British Journal of Pharmacology.
• [Publications] I. Kodama et al.: Journal of molecular and Cellular Cardiology.
• [Publications] T. Morise et al.: Japanese Circulation Journal. 52. 1309-1316 (1988)
• [Publications] T. Mrise et al.: Journal of Laboratory and Clinical Medicine.
• [Publications] R. Takeda et al.: Experimental and Clinical Encocrinology.
• [Publications] M. yanagisawa et al.: Proceedings of National Academy of Sciences. 85. 6964-6967 (1988)
• [Publications] T. Ishikawa et al.: Circulation Research. 63. 726-734 (1988)
• [Publications] T. Ishikawa et al.: American Jjournal of Physiology. 255. H970-H973 (1988)
• [Publications] Y. Hirata et al.: FEBS Letters. (1988)
• [Publications] Y. Kurachi et al.: Pfluegers Archiv, European Journal of Physiology. (1989)
• [Publications] Toshiaki Nakajima et al.: Circulation Research. (1989)
• [Publications] Hiroyuki Ito et al.: Naunyn-Schmiedebert's Archives of Pharmacology. (1989)
• [Publications] Y. Kurachi et al.: Nature.
• [Publications] Y. Kurachi: News in Physiological Sciences. (1989)
• [Publications] Atsuro Goto et al.: Biochem. Biophys. Res. Commun.152. 322-327 (1988)
• [Publications] A. Goto et al.: Hypertension. 11. 645-650 (1988)
• [Publications] A. Goto et al.: Biochem. Biophys.Res. Commun.154. 847-853 (1988)
• [Publications] A. Goto et al.: Joournal of Hypertension. (1988)
• [Publications] A. Goto et al.: Clin. Chem.(1988)
• [Publications] A. Goto et al.: Hypertension. (1988)
• [Publications] T. Nakamura: "Metalloproteins" Kodansha and Elsevier, 568 (1988)