サイトカイン産生性免疫微小環境の機能解析

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Analysis and synthesis of multi-dimensional immune organ network
• Project/Area Number: 15H01153
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 生田 宏一 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (90193177)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: サイトカイン / リンパ組織 / Tリンパ球 / Bリンパ球 / NK細胞 / 自然リンパ球 / ストローマ細胞 / 骨芽細胞

Outline of Annual Research Achievements

骨髄において、CAR細胞でIL-7遺伝子が破壊されるLepr-Cre IL-15cKOマウスを解析し、CAR細胞が多能性幹細胞からリンパ球までの分化を担うニッチとして働くことを明らかにした（Gomes, Hara et al, Immunity 45:1219, 2016）。CAR細胞、血管内皮細胞、血液細胞でIL-15遺伝子が破壊されるLepr-Cre、Tie2-Cre、Vav-Cre IL-15cKOマウスを解析し、血液細胞由来のIL-15がNK細胞、NKT細胞、メモリーCD8 T細胞の分化、成熟、維持に、血管内皮細胞由来のIL-15がNK細胞の成熟に関与していることを明らかにした。
胸腺において、胸腺上皮細胞と血管内皮細胞でIL-15遺伝子が破壊されるFoxn1-Cre、Tie2-Cre IL-15cKOマウスを解析し、胸腺髄質上皮細胞由来のIL-15がiNKT細胞の成熟に重要であり、特に新たに分画した2B4+ iNKT細胞の分化に必須であることを明らかにした。一方、血管内皮細胞由来のIL-15がCD8 T細胞とiNKT細胞の胸腺外移出を制御している可能性を示した。
リンパ節およびパイエル板において、細網線維芽細胞と血管内皮細胞でIL-15遺伝子が破壊されるCCL19-Cre、Tie2-Cre IL-15cKOマウスを解析し、細網線維芽細胞由来のIL-15が１型自然リンパ球の維持に必須であることを明らかにした（Gil-Cruz et al, Nat. Immunol. 17:1388, 2016）。また、血管内皮細胞、特に高内皮細静脈由来のIL-15が、T細胞の遊走に関与している可能性を示した。
肝臓において、肝細胞でIL-15遺伝子が破壊されるAlb-Cre IL-15cKOマウスを解析し、T細胞、NK細胞、NKT細胞の維持に関与していることを明らかにした。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Kantonsspital St. Gallen/Heinrich Heine University/University of Bern, Bern(スイス、ドイツ)
  • Country Name: スイス、ドイツ
  • Counterpart Institution: Kantonsspital St. Gallen/Heinrich Heine University/University of Bern, Bern
  • # of Other Institutions: 1
• [Int'l Joint Research] Yale University/German Cancer Research Center/University of Leuven(米国、ドイツ、ベルギー)
  • Country Name: 米国、ドイツ、ベルギー
  • Counterpart Institution: Yale University/German Cancer Research Center/University of Leuven
  • # of Other Institutions: 1
• [Journal Article] Sepsis-induced osteoblast ablation causes immunodeficiency (2016)
  • Author(s): Terashima, A., Okamoto, K., Nakashima, T., Akira, S., Ikuta, K. and Takayanagi, H.
  • Journal Title: Immunity Volume: 44 Pages: 1434-1443
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.05.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Thy-1+IL-7+ lymphatic endothelial cells in iBALT provide a survival niche for memory T-helper cells in allergic airway inflammation (2016)
  • Author(s): Shinoda, K., Hirahara, K., Iinuma, T., Ichikawa, T., Suzuki, A. S., Sugaya, K., Tumes, D. J., Yamamoto, H., Hara, T., Tani-ichi, S., Ikuta, K., Okamoto, Y., and Nakayama, T.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Volume: 113 Pages: E2842-2851
  • DOI: 10.1073/pnas.1512600113
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fibroblastic reticular cells regulate intestinal inflammation through IL-15-mediated control of group 1 ILCs (2016)
  • Author(s): Gil-Cruz, C., Perez-Shibayama, C., Onder, L., Chai, Q., Cupovic, J., Cheng, H., Novkovic, M., Lang, P. A., Geuking, M. B., McCoy, K. D., Abe, S., Cui, G., Ikuta, K., Scandella, E., and Ludewig, B.
  • Journal Title: Nat. Immunol. Volume: 17 Pages: 1388-1396
  • DOI: 10.1038/ni.3566
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hematopoietic stem cell niches produce lineage-instructive signals to control multipotent progenitor differentiation (2016)
  • Author(s): Gomes, A. C., Hara, T., Lim, V. Y., Herndler-Brandstetter, D., Nevius, E., Sugiyama, T., Tani-ichi, S., Schlenner, S., Richie, E., Rodewald, H., Flavell, R. A., Nagasawa, T., Ikuta, K., and Pereira, J. P.
  • Journal Title: Immunity Volume: 45 Pages: 1219-1231
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.11.004
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Identification of bone marrow IL-7 niche critical for B lymphopoesis (2017)
  • Author(s): 原崇裕、生田宏一
  • Organizer: The 7th International Workshop of Kyoto T Cell Conference
  • Place of Presentation: 芝蘭会館、京都市
  • Year and Date: 2017-03-13 – 2017-03-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Local function of the IL-15 niche in thymus (2016)
  • Author(s): 崔広為、榛葉旭恒、阿部真也、朱媛博、向平妃沙、谷一靖江、原崇裕、生田宏一
  • Organizer: 第45回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市、沖縄
  • Year and Date: 2016-12-07 – 2016-12-07
• [Presentation] Identification of IL-15 niche for NK cells in bone marrow (2016)
  • Author(s): 阿部真也、原崇裕、崔広為、生田宏一
  • Organizer: 第45回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市、沖縄
  • Year and Date: 2016-12-07 – 2016-12-07
• [Presentation] Immunodeficiency caused by sepsis-induced osteoblast ablation (2016)
  • Author(s): 寺島明日香、岡本一男、審良静男、生田宏一、高柳広
  • Organizer: 第45回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市、沖縄
  • Year and Date: 2016-12-07 – 2016-12-07
• [Presentation] 骨髄におけるリンパ球分化を制御するIL-7産生ストローマ細胞の同定 (2016)
  • Author(s): 原崇裕、生田宏一
  • Organizer: 第26回Kyoto T Cell Conference
  • Place of Presentation: 延暦寺会館、大津市
  • Year and Date: 2016-05-20 – 2016-05-20
• [Remarks] 多能性造血前駆細胞からリンパ球までの分化を方向付ける骨髄ニッチの同定
  • URL: http://www.infront.kyoto-u.ac.jp/achievements/post-1160/