2015 Fiscal Year Annual Research Report
時計遺伝子NFIL3によるリンパ組織形成メカニズムの解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Analysis and synthesis of multi-dimensional immune organ network |
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| Project/Area Number |
15H01162
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
久保 允人 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (40277281)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | リンパ組織形成 / 免疫システム / 発生・分化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまでのT細胞に焦点を当てた研究から、時計遺伝子として知られる転写因子E4BP4/NFIL-3が、過剰な免疫反応を沈静化する働きを持つことを報告した(Nature Immunology 2011)。この分子を欠くマウスは、腸管内に存在するリンパ組織であるパイエル板の数が激減していた。このパイエル板に与える影響は、Lymphoid tissue inducer (LTi)の発生過程に障害があることを明らかにした。また、E4BP4/NFIL-3の欠損は腸管内に主に分布する3型自然リンパ球（ILC3）の発生過程でも鍵となる分子として働いていることが分かった。ILCはサイトカインの産生パターンの違いによって、ILC1, ILC2, ILC3に分類できる。E4BP4/NFIL-3は、NK細胞の分化に加え、ILC1とILC2の分化過程，特に初期分化過程において必須の分子であることを見いだした。さらに、エピジェネティックな解析から、E4BP4/NFIL-3はId2遺伝子に結合することで、その発現制御によりILCの初期分化課程を制御していることを明らかにした(Cell Report 2015)。
一方、肺など末梢組織ではE4BP4欠損下でもILC2細胞が存在していた。ところが、E4BP4欠損マウスではシステインプロテアーゼで誘導されるアレルギー性気道炎症が完全に消失していた。この肺に存在するILC2細胞では、気道炎症時に起こるIL-5, IL-13の産生やIL-33受容体の発現、機能マーカー分子KLRG1の発現が減弱していた。このことから、末梢組織に分布するILC2細胞の分化はE4BP4への依存性が低いが、その機能発現において必須の分子となることが見いだされた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
レポーターマウスとE4BP4欠損マウスとの掛け合わせなど、順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
肺に存在するＩＬＣ２において、Ｅ４ＢＰ４はその機能を制御する分子となることが，これまでの実験結果から想定される。そこで、次年度からは、Ｅ４ＢＰ４が調節する標的遺伝子を明らかにするため、ＩＬＣ２の遺伝子発現解析を進めるとともに、Ｅ４ＢＰ４の下流に位置する標的遺伝子の同定を行っていく。先行研究からＥ４ＢＰ４が持つＤＮＡ結合配列とＧＡＴＡ３が持つ結合配列には相同性があることが知られる。また、Ｅ４ＢＰ４の主な標的遺伝子であるＩＬ－１３のプロモーター領域には、Ｅ４ＢＰ４のみならず，ＧＡＴＡ３も結合できる。そこで，ＣｈＩＰ解析や発現解析を組み合わせることにより、Ｅ４ＢＰ４とＧＡＴＡ３の関係を明らかにしていく。
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Research Products
(26 results)
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[Journal Article] CRTAM determines the CD4+ cytotoxic T lymphocyte lineage2016
Author(s)
Takeuchi A, Badr M.E.S, Miyauchi K, Ishihara C, Onishi R, Guo Z, Sasaki Y, Ike H, Takumi A, Tsuji NM, Murakami Y, Katakai T, Kubo M, Saito T
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Journal Title
J. Exp. Med
Volume: 213(1)
Pages: 123-38
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] An Interleukin-33-Mast Cell-Interleukin-2 Axis Suppresses Papain-Induced Allergic Inflammation by Promoting Regulatory T Cell Numbers2015
Author(s)
Morita H, Arae K, Unno H, Miyauchi K, Toyama S, Nambu A, Oboki K, Ohno T, Motomura K, Matsuda A, Yamaguchi S, Narushima S, Kajiwara N, Iikura M, Suto H, McKenzie AN, Takahashi T, Karasuyama H, Okumura K, Azuma M, Moro K, Akdis CA, Galli SJ, Koyasu S, Kubo M, Sudo K, Saito H, Matsumoto K, Nakae S.
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Journal Title
Immunity
Volume: 43(1)
Pages: 175-86
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] NFIL3 orchestrates the emergence of common helper innate lymphoid cell precursors2015
Author(s)
Xu W, Domingues RG, Fonseca-Pereira D, Ferreira M, Ribeiro H, Lopez-Lastra S, Motomura Y, Moreira-Santos L, Bihl F, Braud V, Kee B, Brady H, Coles MC, Vosshenrich C, Kubo M, Di Santo JP, Veiga-Fernandes H
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Journal Title
Cell Rep
Volume: 10(12)
Pages: 2043-54
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Helios Enhances Treg Cell Function in Cooperation With FoxP32015
Author(s)
Takatori H, Kawashima H, Matsuki A, Meguro K, Tanaka S, Iwamoto T, Sanayama Y, Nishikawa N, Tamachi T, Ikeda K, Suto A, Suzuki K, Kagami S, Hirose K, Kubo M, Hori S, Nakajima H
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Journal Title
Arthritis Rheumatol
Volume: 67(6)
Pages: 1491-502
DOI
Peer Reviewed
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