2015 Fiscal Year Annual Research Report
ストレス応答MAPKとPLK4による中心体複製制御機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Cilium-centrosome system regulating biosignal flows |
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| Project/Area Number |
15H01205
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
武川 睦寛 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30322332)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | MAPキナーゼ / p53 / 中心体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
中心体はS期に複製されて倍加し、M期には紡錘体を形成する2つの極として機能する事で、染色体の均等分配に本質的な役割を果たしている。中心体を正しく複製し、その数を制御することは、細胞分裂に極めて重要であり、一方、その異常は染色体の異数化や転座の原因となることが明らかにされている。特に癌細胞では、様々なストレス刺激（DNA損傷や酸化など）に応答して中心体の過剰複製が起こることが報告されており、また中心体数の異常が癌の更なる悪性化を招いて、患者の生命予後を悪化させることも示されている。一方、正常な細胞では中心体数は厳密に制御されており、ストレス環境下でも中心体の複製異常は起こらないが、そのメカニズムに関してはこれまでほとんど知見がない。
本研究において我々は、様々なストレス刺激に応答して活性化される2つの細胞内シグナル伝達システム、即ちストレス応答MAPキナーゼ経路とp53経路が、中心体複製の鍵分子であるPolo-like kinase 4（PLK4）の活性制御を介して中心体複製停止と染色体安定性の保持に重要な役割を果たしていることを見出した。より具体的には、ストレス環境下で迅速に活性化されるp38/JNKが、中心体の複製を速やかに停止させること、また、p53がPLK4の発現を転写レベルで徐々に低下させて、PLK4の過剰な活性化を防いでいることを見出した。即ち、ストレス環境下でp38/JNKとp53が協調して作用し、中心体の過剰複製を防御していることを明らかにした。また一方で我々は、中心体複製の鍵分子であるPLK4の中心体移行メカニズムの解析も併行して実施し、PLK4分子内で中心体局在に必要な領域を同定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ストレス応答MAPKによる中心体複製停止機構の解析を推進し、これまでにp38/JNK依存的な中心体複製制御に関与する複数の新規分子を同定することに成功している。またその機能解析を進めており、多くの有望な結果が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ストレス応答MAPKによる中心体複製停止機構を分子レベルで明らかにすると共に、その破綻がもたらす発癌および染色体不安定性との関連を明らかにする。また、PLK4の中心体移行を制御する分子を同定して、その分子機作を解明する。
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[Journal Article] Genomic loss of DUSP4 contributes to the progression of intraepitherial neoplasm of pancreas to invasive carcinoma2016
Author(s)
Hijiya N, Tsukamoto Y, Nakada C, Tung NL, Kai T, Matsuura K, Shibata K, Inomata M, Uchida T, Tokunaga A, Amada K, Shirao K, Yamada Y, Mori H, Takeuchi I, Seto M, Aoki M, Takekawa M, and Moriyama M
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Journal Title
Cancer Res
Volume: In press
Pages: In press
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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