2015 Fiscal Year Annual Research Report
iPS細胞の分化系の技術開発および独自の統合失調症多発家系患者の分子病態解析
Publicly Offered Research
| Project Area | Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels. |
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| Project/Area Number |
15H01286
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
中澤 敬信 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 特任准教授(常勤) (00447335)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | iPS細胞 / 精神疾患 / 統合失調症 / クロザピン / 多発家系 / 疾患iPS細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
統合失調症の治療に向けた戦略には、疾患の病因・病態の分子レベルの理解が必要である。そのためには、患者脳を直接的に対象とした研究が重要であるが、ヒト脳へのアクセスは著しく困難であるため分子病態の理解は世界的に進んでいない。本研究では患者由来神経細胞を直接的に扱うことが可能となるiPS細胞技術を利用して統合失調症発症の分子病態の一端を明らかにすること、およびiPS細胞の神経細胞への分化系の技術基盤の開発を目的としている。特に、統合失調症の多発家系といった独自の患者群からiPS細胞、および分化神経細胞を作製し、疾患の分子病態を明らかにする計画である。本年度は以下の成果を得た。
１）iPS細胞を神経細胞に分化させる方法の改良を試み、市販の培地を用いた接着系で神経幹細胞を作製し、神経細胞に分化させる基盤を確立した。また、神経細胞の分化においてはcoating剤、培地に加える種々の栄養因子群、培地自体のアミノ酸の検討等を行い、電気生理学的に適している神経細胞の分化方法を確立した。
２）一卵性双生児の姉妹（両者ともに治療抵抗性の統合失調症患者；片方の患者のみクロザピンが効果的）のクロザピンに対する応答性不一致の分子基盤として、プロトカドヘリンといった細胞接着因子群の発現が有意に患者間で異なることを見いだした。また、炎症系の遺伝子や、神経系において重要な機能をもつ転写因子群の発現にも相違があることを見いだした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１）神経細胞の分化系の開発については、作製した分化神経細胞の電気生理学的解析から、マウス海馬神経細胞と比較しても遜色のないmEPSCの頻度や振幅を示す細胞ができたことから順調に進展している。
２）クロザピン応答性の分子メカニズムについては細胞接着系遺伝子等を同定しており、概ね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
確立した分化方法を用いて、神経細胞を作製し、患者神経細胞の疾患と関連した機能異常を見いだしていくとともに、分子レベルでその原因を追及していく方針である。また、クロザピン応答性に関しては他患者を用いて再現性を確認し、分子病態を明らかにしていく計画である。また、適宜マウス神経細胞を用いた解析も実施する予定である。
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[Journal Article] De novo POGZ mutations in sporadic autism disrupt the DNA-binding activity of POGZ.2016
Author(s)
Matsumura K, Nakazawa T, Nagayasu K, Gotoda-Nishimura N, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Yamamori H, Yasuda Y, Hashimoto R, Hashimoto H .
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Journal Title
Journal of Molecular Psychiatry
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Emerging roles of ARHGAP33 in intracellular trafficking of TrkB and pathophysiology of neuropsychiatric disorders.2016
Author(s)
Nakazawa T, Hashimoto R, Sakoori K, Sugaya Y, Tanimura A, Hashimotodani Y, Ohi K, Yamamori H, Yasuda Y, Umeda-Yano S, Kiyama Y, Konno K, Inoue T, Yokoyama K, Inoue T, Numata S, Ohnuma T, Iwata N, Ozaki N, Hashimoto H, Watanabe M, Manabe T, Yamamoto T, Takeda M, Kano M
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 7
Pages: 10594
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Whole-exome sequencing and neurite outgrowth analysis in autism spectrum disorder.2016
Author(s)
Hashimoto R, Nakazawa T, Tsurusaki Y, Yasuda Y, Nagayasu K, Matsumura K, Kawasaki H, Yamamori H, Fujimoto M, Ohi K, Umeda-Yano S, Fukunaga M, Fujino H, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Takeda M, Matsumoto N, Hashimoto H.
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Journal Title
Journal of Human Genetics
Volume: 61
Pages: 199-206
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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