2015 Fiscal Year Annual Research Report
マウス反復ストレスによる情動変容を担う自然免疫関連分子の作用とその活性化機構
Publicly Offered Research
| Project Area | Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels. |
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| Project/Area Number |
15H01289
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
古屋敷 智之 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20362478)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 脳科学 / 薬理学 / うつ病 / ストレス / 前頭前皮質 / ミクログリア / ドパミン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
社会的挫折や孤独から受けるストレスは抑うつ、不安亢進など情動変容を誘導し、精神疾患の危険因子となる。我々は、マウスの反復社会挫折ストレスによる情動変化に、活性化されたミクログリアに由来する炎症関連分子が重要であることを示してきた。しかしストレスによるミクログリア活性化の機序や役割は不明であった。第一期公募研究では、マウスの反復ストレスによる情動変化に自然免疫分子が重要であることを示し、その作用にミクログリア活性化が関わることを示唆した。第二期公募研究では、反復ストレスにおける自然免疫分子の作用点を確定し、反復ストレスにより活性化されたミクログリアが神経細胞の機能形態変化を促す分子機序とその情動変化との関連を調べる。さらに、反復ストレスによる情動変化を促す自然免疫分子の活性化因子の同定を試みる。以上の研究により、ストレスによる情動変化における自然免疫分子の作用と活性化機序に迫る。
本年度は、反復ストレスによる情動変化の消失している自然免疫分子の欠損マウスの内側前頭前皮質に野生型のミクログリアを移植することで、自然免疫分子依存的に情動行動が回復することを見出した。さらに、独自に開発した脳領域かつミクログリア選択的な遺伝子発現抑制法を用い、内側前頭前皮質のミクログリアで発現する自然免疫分子が反復ストレスによる情動変化に必須であることを示した。反復ストレスにより特定の脳領域のミクログリアで発現制御される遺伝子群を網羅的に同定し、その遺伝子群の一部がミクログリア細胞株でも自然免疫分子により発現制御されることを確かめた。また、自然免疫分子欠損マウスでの情動異常に寄与する神経細胞集団を同定するため、神経細胞の活動を選択的に制御する薬理遺伝学的手法を立ち上げた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の当該年度の研究計画では、反復ストレスによる情動変化を担う自然免疫分子の作用点を同定し、反復ストレスにより自然免疫分子依存的にミクログリアに誘導される遺伝子群の同定を通じて、神経細胞の機能形態へのミクログリア活性化の働きを調べることを主眼としていた。「研究実績の概要」の通り、本研究で独自に開発したミクログリアの機能や遺伝子発現の制御法を用いて、内側前頭前皮質のミクログリアにおいて自然免疫分子が反復ストレスによる情動変化を促すことを示した。また、反復ストレスにより特定の脳領域のミクログリアで自然免疫分子を介して発現制御される遺伝子群を同定している。以上の理由から、本研究はおおむね順調に進展していると考えられている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度に同定した反復ストレスによるミクログリアでの遺伝子発現プロファイルをもとに、引き続き、反復ストレスにより活性化されたミクログリアが神経細胞の機能形態変化を促すメカニズムを調べる。ミクログリア発現分子の機能や発現制御を培養ミクログリア細胞で調べ、同様の現象が反復ストレスを受けた脳内でも見られるかを調べる。また、反復ストレスや神経細胞の活動操作により既存の自然免疫分子リガンドが変化するかを調べ、機能阻害実験などを行うことで、反復ストレスによる情動変化、神経細胞の機能形態変化、ミクログリア活性化への関与に迫りたい。
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[Journal Article] The combined effect of clothianidin and environmental stress on the behavioral and reproductive function in male mice.2015
Author(s)
Hirano T, Yanai S, Omotehara T, Hashimoto R, Umemura Y, Kubota N, Minami K, Nagahara D, Matsuo E, Aihara Y, Shinohara R, Furuyashiki T, Mantani Y, Yokoyama T, Kitagawa H, Hoshi N
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Journal Title
J Vet Med Sci
Volume: 77
Pages: 1207-1215
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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