ストレス性精神疾患モデル動物における痛み情動回路の制御機構とその応用

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
• Project/Area Number: 15H01295
• Research Institution: Jikei University School of Medicine
• Principal Investigator: 渡部 文子 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (00334277)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 恐怖記憶 / 慢性疼痛 / 扁桃体 / 腕傍核 / 光遺伝学 / マウス

Outline of Annual Research Achievements

「痛み」など負の情動による恐怖記憶形成は、個体の生存維持に必須である一方、過度な恐怖記憶は心的外傷後ストレス障害（PTSD）やパニック障害など不安障害にもつながり、生活の質を大きく損なう。このような精神疾患の発症機構への手がかりとして、我々は橋の腕傍核から扁桃体に痛み信号を直接入力する「痛み情動回路」に着目した。この経路は慢性疼痛や恐怖記憶形成後にシナプス増強を示すことを我々は既に報告しており、痛み神経回路可塑性破綻がマイクロ病態シナプスの本態であることが示唆される。そこで本研究では、痛み情動回路に着目し、可塑性制御メカニズムと個体レベルでの操作を行った。
研究成果の概要として、直接経路の起始核である腕傍核にチャネルロドプシンを発現させ投射先である扁桃体を可視化したところ、中心核の中でも特に外包部に強い発現が認められた。さらにこれらは単なる通過線維ではなく、機能的なシナプス結合を形成することを、プレシナプス光誘発興奮性後シナプス電流により確認した。さらにこれらの単シナプス入力が、炎症性疼痛モデル動物において顕著な増強を示すことを見出した。一方、個体レベルで光遺伝学的に痛み直接回路を光刺激したところ、まるであたかも痛み刺激を受けたかのような逃避行動を示した。さらに、この刺激を音刺激と連合提示したところ、人工的な恐怖記憶が形成された。以上の結果から、痛み情動回路の制御破綻による病態シナプスが、慢性疼痛や恐怖記憶制御破綻などのマイクロエンドフェノタイプとして捉えられることが示唆された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Overlapping memory trace indispensable for linking, but not recalling, individual memories. (2017)
  • Author(s): Yokose, J., Okubo-Suzuki, R., Nomoto, M., Ohkawa, N., Nishizono, H., Suzuki, A., Matsuo, M., Tsujimura, S., Takahashi, Y., Nagase, M.,Watabe, A.M., Sasahara, M., Kato, F., Inokuchi, K.
  • Journal Title: Science Volume: 355 Pages: 398-403
  • DOI: 10.1126/science.aal2690
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Cellular tagging as a neural network mechanism for behavioral tagging. (2016)
  • Author(s): Nomoto, M., Ohkawa, N., Nishizono, H., Yokose, J., Suzuki, A., Matuo, M., Tsujimura, S., Takahashi, Y., Nagase, M., Watabe, A.M., Kato, F., Inokuchi, K.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 7:12319 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1038/ncomms12319
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synaptic and network consequences of monosynaptic nociceptive inputs of parabrachial nucleus origin in the central amygdala. (2016)
  • Author(s): Sugimura, Y.K., Takahashi, Y., Watabe, A.M., Kato, F.
  • Journal Title: Journal of Neurophysiology Volume: 115 Pages: 2721-2739
  • DOI: 10.1152/jn.00946.2015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enhanced long-term potentiation in mature rats with a history of cryptogenic infantile spasms. (2016)
  • Author(s): Tsuji, M., Takahashi, Y., Watabe, A.M., Kato, F.
  • Journal Title: Epilepsia Volume: 57 Pages: 495-505
  • DOI: 10.1111/epi.13315
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] SAD-B Kinase regulates presynaptic vesicular dynamics at hippocampal Schaffer collateral synapses and affects contextual fear memory. (2016)
  • Author(s): Watabe, A.M., Nagase, M., Hagiwara, A., Hida, Y., Tsuji, M., Ochiai, T., Kato, F., Ohtsuka, T.
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: 136 Pages: 36-47
  • DOI: 10.1111/jnc.13379
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 痛み情動回路による恐怖記憶の制御 (2016)
  • Author(s): 渡部文子
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [Presentation] Neural circuits underlying flight-or- freeze behavior triggered by an environmental threat. (2016)
  • Author(s): M Ito, M Sat, M Nagase, Y K Sugimura, Y Takahashi, A M. Watabe and F Kato.
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-07-20 – 2016-07-22