超解像で可視化するシナプスナノドメインに着目した精神病態表現型解析

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
• Project/Area Number: 15H01299
• Research Institution: National Institute for Physiological Sciences
• Principal Investigator: 深田 優子 生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 准教授 (40416186)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: シナプス / 超解像顕微鏡 / 精神神経疾患 / グルタミン酸受容体 / AMPA受容体 / NMDA受容体

Outline of Annual Research Achievements

NMDA仮説に代表されるように、統合失調症など精神疾患の病態はシナプス機能異常と密接に関連していると推測されるが、これに基づく定量的なエンドフェノタイプは確立していない。一方、統合失調症様の精神症状を亜急性に生じる免疫介在性脳炎は、患者自己抗体がNMDA受容体やLGI1など脳内シナプスの抗原蛋白質に直接作用して発症する。したがって、免疫介在性脳炎自己抗体が惹起するシナプスの変容は、精神疾患におけるマイクロエンドフェノタイプを反映するものと考えられる。本研究では、申請者らが最近開発したシナプスナノドメイン可視化法およびグルタミン酸受容体マッピング法により、免疫介在性脳炎自己抗体が惹起するシナプスの構造的、機能的変化を捉え、精神病態におけるシナプス変容の新しい評価法を確立することを目指す。今年度は、１解析対象となる精神症状と関連する自己抗体種を絞り込んだ。また、２超解像顕微鏡を用いたシナプスナノドメイン可視化法およびグルタミン酸受容体マッピング法の特異性を検討し、またヒト自己抗体存在下など本手法の適用条件を広げるため、改良方策を検討した。さらに、シナプスナノドメインの生理的変容を制御すると考えられる候補分子を見出した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

上記のように、免疫介在性脳炎自己抗体が惹起するシナプスの構造的、機能的変化の超解像可視化について、計画を進めるために必須の１精神病態関連自己抗体を得て、また２シナプスナノドメイン評価法を改良した。

Strategy for Future Research Activity

現在まで順調に進捗しており、来年度も目標達成に向けて、当初の計画どおりに研究を進める。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of California, San Francisco(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of California, San Francisco
• [Int'l Joint Research] University of Helsinki(Finland)
  • Country Name: Finland
  • Counterpart Institution: University of Helsinki
• [Journal Article] Dysfunctional ADAM22 implicated in progressive encephalopathy with cortical atrophy and epilepsy (2016)
  • Author(s): Muona M, Fukata Y, Anttonen AK, Laari A, Palotie A, Pihko H, Lönnqvist T, Valanne L, Somer M, Fukata M, Lehesjoki AE
  • Journal Title: Neurol Genet Volume: 2 Pages: e46
  • DOI: 10.1212/NXG.0000000000000046
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Local palmitoylation cycles and specialized membrane domain organization (2016)
  • Author(s): Fukata Y, Murakami T, Yokoi N, Fukata M
  • Journal Title: Curr Top Membr Volume: 77 Pages: 97-141
  • DOI: 10.1016/bs.ctm.2015.10.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The LGI1-ADAM22 protein complex directs synapse maturation through regulation of PSD-95 function (2015)
  • Author(s): Lovero KL, Fukata Y, Grangera AJ, Fukata M, Nicoll RA
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 112 Pages: E4129-E4137
  • DOI: 10.1073/pnas.1511910112 E4129-E4137
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Postsynaptic nanodomains generated by local palmitoylation cycles (2015)
  • Author(s): Fukata M, Sekiya A, Murakami T, Yokoi N, Fukata Y
  • Journal Title: Biochem Soc Trans Volume: 43 Pages: 199-204
  • DOI: 10.1042/BST20140238
• [Presentation] ケミカルシャペロンによるてんかん原因遺伝子産物 LGI1 構造異常の修復 (2015)
  • Author(s): Yuko Fukata
  • Organizer: 第10回 臨床ストレス応答学会大会
  • Place of Presentation: 東京農工大学140周年記念会館（東京都小金井市）
  • Year and Date: 2015-11-06 – 2015-11-07
  • Invited
• [Presentation] Molecular pathogenic mechanisms of epilepsy caused by LGI1 mutations (2015)
  • Author(s): Norihiko Yokoi, Yuko Fukata, Daisuke Kase, Taisuke Miyazaki, Martin Jaegle, Keiji Imoto, Deis Meijer, Masahiko Watanabe, Masaki Fukata
  • Organizer: 45th annual meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: McCormick Place, Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-10-17 – 2015-10-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Exploration of depalmitoylating enzymes regulating bi-directional trafficking of small GTPase HRas (2015)
  • Author(s): Tatsuro Murakami, Atsushi Sekiya, Yuko Fukata, Masaki Fukata
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場・展示場（兵庫県神戸市中央区）
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Presentation] Postsynaptic nanodomains organized by local palmitoylation machinery (2015)
  • Author(s): Yuko Fukata, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Norihiko Yokoi, Kenta Kobayashi, Masaki Fukata
  • Organizer: FASEB Science Research Conference “Protein lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
  • Place of Presentation: Saxtons River, Vermont, USA
  • Year and Date: 2015-07-19 – 2015-07-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Stoichiometric analysis of palmitoylation cycles on PSD-95 (2015)
  • Author(s): Norihiko Yokoi, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Yuko Fukata, Masaki Fukata
  • Organizer: FASEB Science Research Conference “Protein Lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
  • Place of Presentation: Saxtons River, Vermont, USA
  • Year and Date: 2015-07-19 – 2015-07-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Characterization of a mouse model with genetic deletion of DHHC2 palmitoyl acyl transferase (2015)
  • Author(s): Tatsuro Murakami, Atsushi Sekiya, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Yuko Fukata, Masaki Fukata
  • Organizer: FASEB Science Research Conference “Protein lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
  • Place of Presentation: Saxtons River, Vermont, USA
  • Year and Date: 2015-07-19 – 2015-07-24
  • Int'l Joint Research
• [Book] 細胞工学 (2015)
  • Author(s): 横井紀彦、深田正紀、深田優子
  • Total Pages: 2(512-513)
  • Publisher: 秀潤社
• [Remarks] 生理学研究所 生体膜研究部門ホームページ
  • URL: http://www.nips.ac.jp/fukata/