2016 Fiscal Year Annual Research Report
大脳基底核変性疾患における回路変動と不随意運動出現の因果関係
Publicly Offered Research
| Project Area | Mechanisms underlying the functional shift of brain neural circuitry for behavioral adaptation |
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| Project/Area Number |
15H01458
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| Research Institution | National Institute for Physiological Sciences |
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Principal Investigator |
佐野 裕美 生理学研究所, システム脳科学研究領域, 助教 (00363755)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | パーキンソン病 / ジスキネジア / 不随意運動 / 線条体 / 光遺伝学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病は黒質のドパミン作動性ニューロンの変性に起因し、無動、寡動、筋強剛などの重度な随意運動の障害が認められる。治療にはドパミンを補うL-DOPAの投与が有効であるが、長期間のL-DOPA投与によりジスキネジアと呼ばれる不随意運動が生じる。L-DOPA誘導性ジスキネジアにおける大脳基底核神経回路の動態変化を解明するため、薬剤誘導性のパーキンソン病モデルマウスを作製し、このマウスにL-DOPAを慢性投与してジスキネジアを誘導し、ジスキネジアを誘導する前とジスキネジア出現時において大脳基底核を構成する神経核から神経活動を記録した。淡蒼球外節、黒質網様部から神経活動を記録したところ、これらの神経核における自発発火はジスキネジアの有無でほとんど変化していなかった。ところが、大脳皮質から大脳基底核への入力を模倣するように大脳皮質を電気刺激し、黒質網様部で応答を記録したところ、正常なマウスでは「早い興奮ー抑制ー遅い興奮」という一過性の三相性の応答が主に認められるのに対し、ジスキネジアを誘導する前では遅い興奮が強くなり、ジスキネジア出現時においては抑制が強くなり、遅い興奮が弱まっていた。
一方で、大脳基底核神経回路の活動を操作してL-DOPA誘導性ジスキネジアと同様の行動を引き起こすことができるのかを検証するため、光遺伝学を用いた実験を行った。線条体投射ニューロンにチャネルロドプシン2を発現するトランスジェニックマウスを用いて、線条体に光ファイバーを刺入し、光刺激により線条体投射ニューロンの興奮を誘導した。このとき、自由行動下での行動を観察したところ、ジスキネジアに類似した不随意運動が観察できた。そこで、線条体に光照射したときの応答を黒質網様部で記録した。大脳皮質への電気刺激と比較したところ、強い抑制と弱い遅い興奮が認められ、ジスキネジア出現時と類似した応答パターンを示した。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Dysfunction of ventrolateral striatal dopamine receptor type 2-expressing medium spiny neurons impairs instrumental motivation.2017
Author(s)
Tsutsui-Kimura I, Takiue H, Yoshida K, Xu M, Yano R, Ohta H, Nishida H, Bouchekioua Y, Okano H, Uchigashima M, Watanabe M, Takata N, Drew MR, Sano H, Mimura M, Tanaka KF.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 8
Pages: 14304
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Characterization of novel dystonia musculorum mutant mice: Implications for central nervous system abnormality.2016
Author(s)
Horie M, Mekada K, Sano H, Kikkawa Y, Chiken S, Someya T, Saito K, Hossain MI, Nameta M, Abe K, Sakimura K, Ono K, Nambu A, Yoshiki A, Takebayashi H.
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Journal Title
Neurobiol Dis.
Volume: 96
Pages: 271-283
DOI
Peer Reviewed
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