2015 Fiscal Year Annual Research Report
可視化がん幹細胞による細胞競合の解析と根治的癌治療開発
Publicly Offered Research
| Project Area | Cell competition: a mechanism for survival of the fittest in the multi-cellular community |
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| Project/Area Number |
15H01484
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
田中 真二 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (30253420)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 癌 / 癌幹細胞 / エピゲノム / ヒストン修飾 / 転移 / 薬剤耐性 / トランスレーショナルリサーチ / 再生医療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は癌幹細胞の細胞競合作用の分子的基盤解析とその臨床応用への展開という二つの視点を特徴とする。
まずFACSソーティングによって単離した蛍光可視化癌幹細胞と、非対称性分裂によって生まれた非癌幹細胞に対して遺伝子プロファイリングを行なった結果、癌幹細胞に特異的に高発現する遺伝子DCLK1を同定した。癌幹細胞は生体内転移に対して高い優位性を認めるが、DCLK1ノックダウンによって転移巣は完全に喪失することが明らかとなった。実際の臨床検体における解析でも、転移巣におけるDCLK1高発現を検出した。さらにクロマチン免疫沈降法によるDCLK1プロモーター解析の結果、癌幹細胞では活性化マークH3K4me3が優位であるが、非癌幹細胞ではH3K4me3に加えて抑制マークH3K9me3およびH3K27me3も検出された。すなわち癌幹細胞ではopenクロマチン状態、非癌幹細胞ではbivalentクロマチン状態にあり、エピゲノム変化によってDCLK1遺伝子発現スイッチが制御されていることが示された。
次にエピゲノム制御因子Xのノックアウト株を、ゲノム編集法(CRISPR/Cas9)によって作成した。Xノックアウト株において幹細胞性の亢進を認めたが、その制御にはヒストン抑制マークH3K9me3が関与する可能性が示唆された。網羅的遺伝子発現解析を用いてH3K9me3によって発現コントロールされている遺伝子候補Yを同定した。Xノックアウト株の幹細胞性亢進はYノックダウンによって抑制されることが明らかとなった。現在Xノックアウト株の生体内腫瘍解析・転移解析に加え、手術検体を用いて臨床病理学的検証を進めている。さらに、治療抵抗性獲得と幹細胞性エピゲノム制御について新たな解析を展開している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
癌幹細胞の細胞競合がクロマチンの動的変動（open⇔bivalent）によって制御され、特に癌転移における生体内優位性の獲得に寄与することが明らかとなった。さらにエピゲノム制御因子とクロマチン変化による癌幹細胞の維持メカニズムを示唆する結果が得られ、新しい治療標的候補の可能性について研究展開を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
細胞競合におけるクロマチン動的変動と意義を解析するとともに、癌幹細胞を特異的に標的とする治療開発へと研究をさらに発展させる。現在、癌幹細胞競合におけるスーパーエンハンサーの関与が示唆されるpreliminary dataも得ており、標的分子の同定も進めている。細胞競合研究のトランスレーショナルな展開へ寄与する重要な研究課題である。
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Research Products
(15 results)
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[Journal Article] CD73 as a therapeutic target for pancreatic neuroendocrine tumor stem cells.2016
Author(s)
Katsuta E, Tanaka S, Mogushi K, Shimada S, Akiyama Y, Aihara A, Matsumura S, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Fukamachi H, Tanaka H, Nakayama K, Arii S, Tanabe M.
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Journal Title
International Journal of Oncology
Volume: 48
Pages: 657-69
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Dominant expression of DCLK1 in human pancreatic cancer stem cells accelerates tumor invasion and metastasis.2016
Author(s)
Ito H, Tanaka S, Akiyama Y, Shimada S, Adikrisna R, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Arii S, Yamaoka S, Tanabe M.
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Journal Title
PloS One
Volume: 11(1)
Pages: e0146564.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Reduced expression of SET7/9, a histone mono-methyltransferase, is associated with gastric cancer progression.2016
Author(s)
Akiyama Y, Koda Y, Byeon S, Shimada S, Nishikawaji T, Sakamoto A, Chen Y, Kojima K, Kawano T, Eishi Y, Deng D, Kim WH, Zhu WG, Yuasa Y, Tanaka S.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 7(4)
Pages: 3966-3983
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] DNA methylation at hepatitis B viral integrants is associated with methylation at flanking human genomic sequences.2015
Author(s)
Watanabe Y, Yamamoto H, Oikawa R, Toyota M, Yamamoto M, Kokudo N, Tanaka S, Arii S, Yotsuyanagi H, Koike K, Itoh F.
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Journal Title
Genome Research
Volume: 25(3)
Pages: 328-337
DOI
Peer Reviewed
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