2016 Fiscal Year Annual Research Report
異常タンパク伝播阻止に立脚した神経変性疾患の進行予防治療開発
Publicly Offered Research
| Project Area | Prevention of brain protein aging and dementia |
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| Project/Area Number |
15H01550
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
青木 正志 東北大学, 医学系研究科, 教授 (70302148)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 細胞内輸送 / αシヌクレイン / パーキンソン病 / DNAJC13 / 細胞間伝播 / ドパミントランスポータ－ / エンドサイトーシス / セルトラリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は (i) 細胞内輸送とαシヌクレイン（aS）代謝および (ii) aS細胞間伝播に関する2課題に注力した。第一の課題では、エンドソーム分子DNAJC13遺伝子変異による家族性パーキンソン病（PD）の分子病態を検証した。同研究にて、ヒトN855S変異型DNAJC13発現ショウジョウバエにヒトaS遺伝子を共発現することで、複眼変性が顕著に増強されると共にハエ脳内にproteinase K耐性不溶性aS蓄積を生じること、またclimbing assayによる運動機能が低下することを確認した。培養細胞系を用いた検討では、変異型DNAJC13発現によりエンドソーム内にaSの異常蓄積を認めること、初期-後期エンドソーム/リサイクルエンドソームの輸送が障害さることを明らかにした。さらに、変異型DNAJC13陽性エンドソーム上では、アクチン骨格形成が阻害されるとともに、エンドソームへのRabタンパクリクルートメント異常が起こっていることを明らかにした（※現在投稿中）。もう一つの課題として、aS細胞間伝播のメカニズム解析を進めた。この過程で細胞外aSは細胞膜上のドパミントランスポータ－（DAT）パーティションを変調させるとともに、エンドサイトーシスによる同分子の内在化・不活性化を誘導し、ドパミン神経機能に影響を与えていることを確認した。また、一部の細胞外aSはDATエンドサイトーシスに伴って細胞内へ取り込まれていることが確認された。（投稿準備中）。また、安定した線維化aS脳内接種を可能とする超音波印加装置を用いた改良型マウスモデルを作出し、先行実験で線維化aS細胞内取込阻害効果が確認されたセルトラリンの治療効果検証を進めている。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Remarks |
東北大学大学院医学系研究科神経内科学分野 長谷川隆文講師、青木正志教授らのグループは、宮城県立がんセンター研究所 田中伸幸教授との共同研究により、神経変性疾患の脳内にみられる異常凝集タンパク蓄積と神経細胞死のプロセスに、小胞輸送制御因子ESCRT（エスコート）が重要な役割を果たすことを明らかにしました。
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[Journal Article] In vivo visualization of tau pathology using 18F-THK5351 PET in corticobasal syndrome.2016
Author(s)
Kikuchi A, Okamura N, Hasegawa T, Harada R, Watanuki S, Funaki Y, Kobayashi M, Tano O, Baba T, Sugeno N, Oshima R, Yoshida S, Kobayashi J, Ezura M, Hiraoka K, Mugikura S, Takase K, Iwata R, Taki Y, Furukawa K, HArai H, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Kudo Y, Takeda A，Aoki M.
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Journal Title
Neurology
Volume: 87
Pages: 2309-2316
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] ESCRT-0 dysfunction compromises autophagic degradation of protein aggregates and facilitates ER stress-mediated neurodegeneration via apoptotic and necroptotic pathways.2016
Author(s)
Oshima R, Hasegawa T*, Tamai K, Sugeno N, Yoshida S, Kobayashi J, Kikuchi A, Baba T, Futatsugi A, Sato I, Satoh K, Takeda A, Aoki M, Tanaka N.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 6
Pages: 24997
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] On the utility of MIBG SPECT/CT in evaluating cardiac sympathetic dysfunction in Lewy body diseases.2016
Author(s)
Odagiri H, Baba T, Nishio Y, Iizuka O, Matsuda M, Inoue K, Kikuchi A, Hasegawa T, Aoki M, Takeda A, Taki Y, Mori E.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 11(4)
Pages: e0152746
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Parkinson’s disease-linked mutation in DNAJC13 causes specific trafficking defect in endosomal pathway.2017
Author(s)
Hasegawa T, Yoshida S, Suzuki M, Sugeno N, Kobayashi J, Ezura M, Kikuchi A, Baba T, Takeda A, Mochizuki H, Nagai Y, and Aoki M
Organizer
13th International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases (ADPD2017)
Place of Presentation
ウイーン、オーストリア
Year and Date
2017-03-28 – 2017-03-30
Int'l Joint Research
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