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2015 Fiscal Year Annual Research Report

記憶と脳の安定性を保持するLGI1リガンドの老化と認知症における役割

Publicly Offered Research

Project AreaPrevention of brain protein aging and dementia
Project/Area Number 15H01570
Research InstitutionNational Institute for Physiological Sciences

Principal Investigator

深田 正紀  生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 教授 (00335027)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2017-03-31
Keywordsシナプス伝達 / 認知症 / 蛋白質 / AMPA受容体 / LGI1 / ADAM22
Outline of Annual Research Achievements

私共は認知症発症の最初期にはシナプス伝達機構の破綻が関与すると考え、AMPA型グルタミン酸受容体を介したシナプス伝達の制御機構に焦点を当てて研究を進めている。これまでに、1)遺伝性側頭葉てんかんの原因タンパク質LGI1リガンドがADAM22受容体を介してシナプス伝達を制御すること、また、2)記憶障害やけいれん、見当識障害を主訴とする自己免疫性辺縁系脳炎では、LGI1自己抗体が単独、高値に存在し、LGI1-ADAM22結合を阻害することを明らかにしてきた。
今年度は、ADAM22ノックアウトマウスの解析を行った。私共はADAM22を欠損させた神経細胞において、AMPA受容体とNMDA受容体を介したシナプス伝達が減弱することを明らかにした。さらに、LGI1が、足場タンパク質PSD-95によるAMPA受容体の機能制御に必須であることを明らかにした(UCSF のNicoll博士との共同研究、Lovero, FukataらPNAS 2015)。
一方、私共はエクソーム解析により、進行性の脳萎縮と痙攣、知的障害を呈する患者において、ADAM22の変異を見出した(ヘルシンキ大学、Lehesjoki 博士との共同研究、Muona, Fukata et al, Neurol Genet 2016)。私共は、当該患者において見出した2種類のADAM22変異タンパク質の性状解析を行い、i)細胞外領域に生じたC401Y変異体はLGI1結合活性を欠失していること、ii)細胞内領域に生じたフレームシフト変異はADAM22の細胞膜への輸送を障害し、結果としてLGI1との結合が阻害されることを見出した。以上の結果より、ADAM22もまたLGI1同様にAMPA受容体を介したシナプス伝達を制御すること、そして、LGI1とADAM22の結合が阻害されるとヒトにおいて重篤な脳疾患を引き起こすことが明らかとなった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

LGI1の受容体であるADAM22のシナプス伝達における役割を初めて明らかにした。また、ヒトにおいてもADAM22のcompound heterozygous 変異を同定し、その病態機構を明らかにできたことは、重要な知見であると言える。

Strategy for Future Research Activity

1)老齢脳におけるLGI1発現量、分布の検討
老齢マウスや老化モデルマウス(SAMP8)、種々のアルツハイマー病モデルマウスの脳組織切片をLGI1抗体で免疫染色し、LGI1の発現量、脳内分布、細胞内局在に異常がないか検討する。
2)LGI1分子イメージングプローブの開発
LGI1とADAM22複合体の結合に直接関わるアミノ酸残基を決定し、LGI1分子イメージングプローブの開発の基盤となる情報を得る。

  • Research Products

    (20 results)

All 2016 2015 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 5 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] University of California, San Francisco(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      University of California, San Francisco
  • [Int'l Joint Research] University of Helsinki(Finland)

    • Country Name
      Finland
    • Counterpart Institution
      University of Helsinki
  • [Journal Article] Dysfunctional ADAM22 implicated in progressive encephalopathy with cortical atrophy and epilepsy2016

    • Author(s)
      Muona M, Fukata Y, Anttonen AK, Laari A, Palotie A, Pihko H, Lönnqvist T, Valanne L, Somer M, Fukata M, Lehesjoki AE
    • Journal Title

      Neurol Genet

      Volume: 2 Pages: e46

    • DOI

      10.1212/NXG.0000000000000046

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Local palmitoylation cycles and specialized membrane domain organization2016

    • Author(s)
      Fukata Y, Murakami T, Yokoi N, Fukata M
    • Journal Title

      Curr Top Membr

      Volume: 77 Pages: 97-141

    • DOI

      10.1016/bs.ctm.2015.10.003

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] The LGI1–ADAM22 protein complex directs synapse maturation through regulation of PSD-95 function2015

    • Author(s)
      Loveroa KL, Fukata Y, Grangera AJ, Fukata M, Nicoll RA
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci USA

      Volume: 112 Pages: E4129-E4137

    • DOI

      10.1073/pnas.1511910112 E4129-E4137

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Postsynaptic nanodomains generated by local palmitoylation cycles2015

    • Author(s)
      Fukata M, Sekiya A, Murakami T, Yokoi N, Fukata Y
    • Journal Title

      Biochem Soc Trans

      Volume: 43 Pages: 199-204

    • DOI

      10.1042/BST20140238

  • [Journal Article] ELMOD2 is anchored to lipid droplets by palmitoylation and regulates ATGL recruitment2015

    • Author(s)
      Suzuki M, Murakami T, Cheng J, Kano H, Fukata M, Fujimoto T
    • Journal Title

      Mol Biol Cell

      Volume: 26 Pages: 2333-2342

    • DOI

      10.1091/mbc.E14-11-1504

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] BAI1 regulates spatial learning and synaptic plasticity in the hippocampus2015

    • Author(s)
      Zhu D, Li C, Swanson AM, Villalba RM, Guo J, Zhang Z, Matheny S, Murakami T, Stephenson JR, Daniel S, Fukata M, Hall RA, Olson JJ, Neigh GN, Smith Y, Rainnie DG, Van Meir EG
    • Journal Title

      J Clin Invest

      Volume: 125 Pages: 1497-1508

    • DOI

      10.1172/JCI74603

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Postsynaptic nanodomain regulated by PSD-95 palmitoylation machinery2015

    • Author(s)
      Masaki Fukata
    • Organizer
      Pacifichem 2015
    • Place of Presentation
      Honolulu, Hawaii, USA
    • Year and Date
      2015-12-15 – 2015-12-20
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Local palmitoylation cycles organize postsynaptic nanodomains2015

    • Author(s)
      Masaki Fukata
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会/第88回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場・展示場(兵庫県神戸市中央区)
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
    • Invited
  • [Presentation] Molecular pathogenic mechanisms of epilepsy caused by LGI1 mutations2015

    • Author(s)
      Norihiko Yokoi, Yuko Fukata, Daisuke Kase, Taisuke Miyazaki, Martin Jaegle, Keiji Imoto, Deis Meijer, Masahiko Watanabe, Masaki Fukata
    • Organizer
      45th annual meeting of the Society for Neuroscience
    • Place of Presentation
      McCormick Place, Chicago, USA
    • Year and Date
      2015-10-17 – 2015-10-21
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Exploration of depalmitoylating enzymes regulating bi-directional trafficking of small GTPase HRas2015

    • Author(s)
      Tatsuro Murakami, Atsushi Sekiya, Yuko Fukata, Masaki Fukata
    • Organizer
      第38回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場・展示場(兵庫県神戸市中央区)
    • Year and Date
      2015-07-28 – 2015-07-31
  • [Presentation] Role of LGI1-ADAM22 in synaptic function and disorders2015

    • Author(s)
      Masaki Fukata
    • Organizer
      第38回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場・展示場(兵庫県神戸市中央区)
    • Year and Date
      2015-07-28 – 2015-07-31
    • Invited
  • [Presentation] Regulatory mechanism for local palmitoylation cycles on PSD-952015

    • Author(s)
      Masaki Fukata
    • Organizer
      FASEB Science Research Conference “Protein Lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
    • Place of Presentation
      Saxtons River, Vermont, USA
    • Year and Date
      2015-07-19 – 2015-07-24
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Postsynaptic nanodomains organized by local palmitoylation machinery2015

    • Author(s)
      Yuko Fukata, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Norihiko Yokoi, Kenta Kobayashi, Masaki Fukata
    • Organizer
      FASEB Science Research Conference “Protein lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
    • Place of Presentation
      Saxtons River, Vermont, USA
    • Year and Date
      2015-07-19 – 2015-07-24
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Stoichiometric analysis of palmitoylation cycles on PSD-952015

    • Author(s)
      Norihiko Yokoi, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Yuko Fukata, Masaki Fukata
    • Organizer
      FASEB Science Research Conference “Protein lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
    • Place of Presentation
      Saxtons River, Vermont, USA
    • Year and Date
      2015-07-19 – 2015-07-24
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Characterization of a mouse model with genetic deletion of DHHC2 palmitoyl acyl transferase2015

    • Author(s)
      Tatsuro Murakami, Atsushi Sekiya, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Yuko Fukata, Masaki Fukata
    • Organizer
      FASEB Science Research Conference “Protein lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
    • Place of Presentation
      Saxtons River, Vermont, USA
    • Year and Date
      2015-07-19 – 2015-07-24
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Postsynaptic nanodomains organized by PSD-95 palmitoylation machinery2015

    • Author(s)
      Masaki Fukata
    • Organizer
      第67回日本細胞生物学会大会
    • Place of Presentation
      タワーホール船堀(東京都江戸川区)
    • Year and Date
      2015-06-30 – 2015-07-02
    • Invited
  • [Book] 細胞工学2015

    • Author(s)
      横井紀彦、深田正紀、深田優子
    • Total Pages
      2 (512-513)
    • Publisher
      秀潤社
  • [Remarks] 生理学研究所 生体膜研究部門ホームページ

    • URL

      http://www.nips.ac.jp/fukata/

URL: 

Published: 2017-01-06   Modified: 2022-01-28  

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