2015 Fiscal Year Annual Research Report
記憶と脳の安定性を保持するLGI1リガンドの老化と認知症における役割
Publicly Offered Research
Project Area | Prevention of brain protein aging and dementia |
Project/Area Number |
15H01570
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Research Institution | National Institute for Physiological Sciences |
Principal Investigator |
深田 正紀 生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 教授 (00335027)
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Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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Keywords | シナプス伝達 / 認知症 / 蛋白質 / AMPA受容体 / LGI1 / ADAM22 |
Outline of Annual Research Achievements |
私共は認知症発症の最初期にはシナプス伝達機構の破綻が関与すると考え、AMPA型グルタミン酸受容体を介したシナプス伝達の制御機構に焦点を当てて研究を進めている。これまでに、1)遺伝性側頭葉てんかんの原因タンパク質LGI1リガンドがADAM22受容体を介してシナプス伝達を制御すること、また、2)記憶障害やけいれん、見当識障害を主訴とする自己免疫性辺縁系脳炎では、LGI1自己抗体が単独、高値に存在し、LGI1-ADAM22結合を阻害することを明らかにしてきた。 今年度は、ADAM22ノックアウトマウスの解析を行った。私共はADAM22を欠損させた神経細胞において、AMPA受容体とNMDA受容体を介したシナプス伝達が減弱することを明らかにした。さらに、LGI1が、足場タンパク質PSD-95によるAMPA受容体の機能制御に必須であることを明らかにした(UCSF のNicoll博士との共同研究、Lovero, FukataらPNAS 2015)。 一方、私共はエクソーム解析により、進行性の脳萎縮と痙攣、知的障害を呈する患者において、ADAM22の変異を見出した(ヘルシンキ大学、Lehesjoki 博士との共同研究、Muona, Fukata et al, Neurol Genet 2016)。私共は、当該患者において見出した2種類のADAM22変異タンパク質の性状解析を行い、i)細胞外領域に生じたC401Y変異体はLGI1結合活性を欠失していること、ii)細胞内領域に生じたフレームシフト変異はADAM22の細胞膜への輸送を障害し、結果としてLGI1との結合が阻害されることを見出した。以上の結果より、ADAM22もまたLGI1同様にAMPA受容体を介したシナプス伝達を制御すること、そして、LGI1とADAM22の結合が阻害されるとヒトにおいて重篤な脳疾患を引き起こすことが明らかとなった。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
LGI1の受容体であるADAM22のシナプス伝達における役割を初めて明らかにした。また、ヒトにおいてもADAM22のcompound heterozygous 変異を同定し、その病態機構を明らかにできたことは、重要な知見であると言える。
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Strategy for Future Research Activity |
1)老齢脳におけるLGI1発現量、分布の検討 老齢マウスや老化モデルマウス(SAMP8)、種々のアルツハイマー病モデルマウスの脳組織切片をLGI1抗体で免疫染色し、LGI1の発現量、脳内分布、細胞内局在に異常がないか検討する。 2)LGI1分子イメージングプローブの開発 LGI1とADAM22複合体の結合に直接関わるアミノ酸残基を決定し、LGI1分子イメージングプローブの開発の基盤となる情報を得る。
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[Journal Article] Dysfunctional ADAM22 implicated in progressive encephalopathy with cortical atrophy and epilepsy2016
Author(s)
Muona M, Fukata Y, Anttonen AK, Laari A, Palotie A, Pihko H, Lönnqvist T, Valanne L, Somer M, Fukata M, Lehesjoki AE
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Journal Title
Neurol Genet
Volume: 2
Pages: e46
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] BAI1 regulates spatial learning and synaptic plasticity in the hippocampus2015
Author(s)
Zhu D, Li C, Swanson AM, Villalba RM, Guo J, Zhang Z, Matheny S, Murakami T, Stephenson JR, Daniel S, Fukata M, Hall RA, Olson JJ, Neigh GN, Smith Y, Rainnie DG, Van Meir EG
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Journal Title
J Clin Invest
Volume: 125
Pages: 1497-1508
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Molecular pathogenic mechanisms of epilepsy caused by LGI1 mutations2015
Author(s)
Norihiko Yokoi, Yuko Fukata, Daisuke Kase, Taisuke Miyazaki, Martin Jaegle, Keiji Imoto, Deis Meijer, Masahiko Watanabe, Masaki Fukata
Organizer
45th annual meeting of the Society for Neuroscience
Place of Presentation
McCormick Place, Chicago, USA
Year and Date
2015-10-17 – 2015-10-21
Int'l Joint Research
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[Book] 細胞工学2015
Author(s)
横井紀彦、深田正紀、深田優子
Total Pages
2 (512-513)
Publisher
秀潤社
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