2016 Fiscal Year Annual Research Report
記憶と脳の安定性を保持するLGI1リガンドの老化と認知症における役割
Publicly Offered Research
| Project Area | Prevention of brain protein aging and dementia |
|---|
| Project/Area Number |
15H01570
|
|---|
| Research Institution | National Institute for Physiological Sciences |
|---|
Principal Investigator |
深田 正紀 生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 教授 (00335027)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | シナプス伝達 / 認知症 / 蛋白質 / AMPA受容体 / LGI1 / ADAM22 / ABHD17 / パルミトイル化修飾 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
認知症の制御には認知症関連蛋白質の発掘は欠かせない。私共は認知症発症の最初期にはシナプス伝達機構の破綻が関与すると考え、AMPA型グルタミン酸受容体を介したシナプス伝達の制御機構に焦点を当てて研究を進めてきた。昨年度は、てんかん関連蛋白質LGI1の欠損が、足場蛋白質PSD-95を介したシナプス伝達制御に必須であることを明らかにした(Lovero、深田ら PNAS 2015)。今年度は、このPSD-95の機能制御を担う新たな分子を探索、同定した（横井、深田ら J Neurosci 2016）。PSD-95は、興奮性シナプスのシナプス後肥厚部（PSD）に濃縮し、AMPA受容体やNMDA受容体、Neuroliginなどを裏打ちし、シナプス伝達やシナプス形成を制御する。PSD-95がPSDに局在するためには、パルミトイル化脂質修飾が必要である。パルミトイル化修飾は可逆反応であり外界刺激に依存して制御される。これまでに私共はPSD-95パルミトイル化酵素としてDHHC2、DHHC3を同定してきたが、脱パルミトイル化酵素に関しては長らく不明であった。今回、私共はPSD-95脱パルミトイル化酵素としてABHD17A、17B、17Cを同定した。そして、ABHD17を海馬神経細胞に過剰発現させると、PSD-95とAMPA受容体のシナプス局在が激減し、樹状突起スパインの数が減少することを見出した。また、これら酵素群をノックダウンするとPSD-95の脱パルミトイル化が有意に阻害されることを見出した。さらに、私共は蛋白質のパルミトイル化状態（ストイキオメトリー）を検出する生化学的手法(APEGS法)を開発した。すなわち、シナプス蛋白質のパルミトイル化状態の変容が脳蛋白質老化の一因になっているかを検討することが可能となる基盤的技術の開発にも成功した。
|
| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
|
-
-
-
-
[Journal Article] Astrocyte-mediated infantile-onset leukoencephalopathy mouse model2017
Author(s)
Sugio S, Tohyama K, Oku S, Fujiyoshi K, Yoshimura T, Hikishima K, Yano R, Fukuda T, Nakamura M, Okano H, Watanabe M1, Fukata M, Ikenaka K, F Tanaka K
-
Journal Title
Glia
Volume: 65
Pages: 150-168
DOI
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin2017
Author(s)
Ogino H, Hisanaga A, Kohno T, Kondo Y, Okumura K, Kamei T, Sato T, Asahara H, Tsuiji H, Fukata M, Hattori M
-
Journal Title
J Neurosci
Volume: 37
Pages: 3181-3191
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
