2017 Fiscal Year Annual Research Report
Synthesis of middle size guanidine alkaloids with voltage-gated sodium channel inhibitory activity
Publicly Offered Research
| Project Area | Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis. |
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| Project/Area Number |
16H01134
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| Research Institution | Tokyo University of Agriculture and Technology |
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Principal Investigator |
長澤 和夫 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (10247223)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | サキシトキシン / ゼテキトキシン / 電位依存性ナトリウムチャネル / テトロドトキシン抵抗型 / 構造活性相関 / カエル毒 / 貝毒 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
電位依存性ナトリウムチャネル(NaVCh)は、重要な生命活動電位を担う膜タンパク質である。NaVChは10種のサブタイプが報告されている。これらの中で、ふぐ毒テトロドトキシンに対し非感受性を示すTTX-抵抗型NaVChは、がん性疼痛に対する優れた分子標的であるにも関わらず、これを特異的に阻害するリガンドは数少ない。山下（東北大学）等は、矢毒ガエルからSTXの中分子型類縁体としてゼテキトキシン（ZTX）を単離し、これがTTX-抵抗型NaVChを含む全てのNaVChに対して、TTX、STXを上回る極めて強力な阻害活性を示すことを報告している。そこで本研究では、ZTXの基本骨格合成法を確立し、ZTXの特異な大環状構造とN7位に着目した構造展開を行うことで、TTX-抵抗型NaVChを特異的に阻害するリガンドの創製を目的した。
ZTXの基本骨格を合成するにあたり、STX 骨格中、C11位への炭素-炭素結合形成とC13位の水酸基の酸化を行う必要がある。C11位への炭素-炭素結合は、向山型アルドール縮合反応を用いる効率的な合成手法を確立した。またC13位に関しては、酸化剤としてAZADOを用いることで、１級水酸基をカルボン酸へ酸化することができ、ついで得られたカルボン酸と環状イソキサゾリジンを反応させることで、ZTXに見られる特徴的なアミド構造の構築にも成功した。
これらの合成手法を基盤として、C11が官能基化された新規ZTX誘導体を合計５種類合成することができた。得られた化合物について、NaVChに対する阻害活性評価をパッチクランプ法により評価行った。その結果、TTX-抵抗型NaVCh（NaV1.5）に対して特異的に阻害活性を示す化合物を見いだすことができた。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(27 results)
