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2017 Fiscal Year Annual Research Report

リン酸化信号伝達系を調節する中分子の設計と細胞機能の制御

Publicly Offered Research

Project AreaMiddle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
Project/Area Number 16H01144
Research InstitutionShinshu University

Principal Investigator

大神田 淳子  信州大学, 学術研究院農学系, 教授 (50233052)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2018-03-31
Keywordsたんぱく質間相互作用 / 阻害剤 / 中分子 / フシコクシン / ペプチド / クリック反応
Outline of Annual Research Achievements

低分子標的が枯渇した現代医療において、合成中分子を基盤としたたんぱく質間相互作用創薬が広く期待されている。しかし化合物の低い細胞移行性が常に中分子創薬の問題となっており、これらの課題を解決するための斬新な方法論の検討と分子技術開発が求められている。本研究では、リン酸化信号伝達系の調節に関わる標的たんぱく質のPPI作用面を鋳型とし、反応性低分子間のライゲーション反応により中分子を発生させる手法を開発した。
本研究ではまず、天然物フシコクシンとH+-ATPase C末端のペプチド鎖を化学修飾し、14-3-3を鋳型とするオキシム生成反応を検討した。その結果、等量の14-3-3存在下で両者間のオキシム生成反応は顕著に加速して収率90%でオキシム誘導体の生成が確認された。この反応は細胞内で進行し、細胞内で生成したオキシム誘導体が内在性14-3-3の相互作用を阻害して顕著に細胞増殖を阻害することが明らかになった。
次に、より生物直交性に優れたクリック反応の応用を目指し、アジド誘導体および環状アルキン含有ペプチド誘導体を設計合成した。14-3-3存在下でクリック反応を検討した結果、クリック反応由来の二つの異性体が18:1の比で検出された。一方、14-3-3非存在下では加熱が必要であり、14-3-3の鋳型効果により位置異性体選択的に反応が進行するという興味深い知見を得た。このことは、14-3-3が近接効果によってどちらか一方の反応遷移状態を安定化することを示唆しており、有機合成化学的に有用な反応と考えられる。
以上より、中分子PPI阻害剤の新規なプロドラッグ戦略の可能性を示すことに成功した。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (16 results)

All 2018 2017 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 9 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] たんぱく質を鋳型にして薬剤を創る~低分子の標的誘導型自己組織化によるたんぱく質間相互作用の調節~2017

    • Author(s)
      大神田淳子
    • Journal Title

      化学と生物

      Volume: 55 Pages: 724-726

    • DOI

      10.1271/kagakutoseibutsu.55.724.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] たんぱく質作用面を認識する合成中分子の設計戦略2017

    • Author(s)
      大神田淳子
    • Journal Title

      有機合成化学協会誌総合論文

      Volume: 75 Pages: 735-745

    • DOI

      10.5059/yukigoseikyokaishi.75.735.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Protein-guided self-assembly for controlling protein-protein interactions2017

    • Author(s)
      J. Ohkanda
    • Journal Title

      J. Soc. Jpn. Wom. Sci.

      Volume: 17 Pages: 1-7

  • [Presentation] ジテルペン配糖体によるたんぱく質間相互作用の制御2018

    • Author(s)
      大神田淳子
    • Organizer
      日本農芸化学会年会
    • Invited
  • [Presentation] リン酸化信号伝達系を調節する中分子の設計と細胞機能の制御2018

    • Author(s)
      大神田淳子
    • Organizer
      文部科学省科学研究費補助金 新学術領域 「反応集積化が導く中分子戦略 高次生物機能分子の創製」 公開シンポジウム
  • [Presentation] 非構造性たんぱく質が関与するPPIs を合成分子で制御する2018

    • Author(s)
      大神田淳子
    • Organizer
      第20回生命化学研究会
  • [Presentation] 細胞内PPIsの調節に向けた合成中分子戦略2017

    • Author(s)
      大神田淳子
    • Organizer
      医薬産業政策研究所 政策研究 第1回ワークショップ【低分子医薬品とバイオ医薬品の研究開発の現状と将来像
    • Invited
  • [Presentation] Assembled synthetic mimics of protein surfaces and interactions2017

    • Author(s)
      大神田淳子
    • Organizer
      Yoshida Prize Symposium
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] たんぱく質表面構造と機能の模倣に向けた分子戦略2017

    • Author(s)
      大神田淳子
    • Organizer
      日本プロセス化学会サマーシンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] たんぱく質間相互作用を調節する中分子戦略2017

    • Author(s)
      大神田淳子
    • Organizer
      天然物談話会
    • Invited
  • [Presentation] 細胞内信号伝達系の調節を指向した中分子戦略2017

    • Author(s)
      大神田淳子
    • Organizer
      日本農芸化学会中部支部会シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] たんぱく質表面を認識する合成分子の創製 ~通過点:7つの職場と10の研究室~2017

    • Author(s)
      大神田淳子
    • Organizer
      北海道大学理学部 Ambitious Leader’s Program Ambitious物質科学セミナー
    • Invited
  • [Presentation] たんぱく質間相互作用を対象とする創薬2017

    • Author(s)
      大神田淳子
    • Organizer
      北海道大学薬学部 創薬科学特別講義Iライフイノベーションセミナー
    • Invited
  • [Presentation] ジテルペン配糖体によるたんぱく質間相互作用の調節2017

    • Author(s)
      大神田淳子
    • Organizer
      新規素材探索研究会
    • Invited
  • [Book] Comprehensive Supramolecular Chemistry II2017

    • Author(s)
      J. Ohkanda
    • Total Pages
      18
    • Publisher
      Elsevier
    • ISBN
      9780128031995
  • [Remarks] The Ohkanda Research Lab

    • URL

      http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/agriculture/lab/johkanda/index.html

URL: 

Published: 2018-12-17  

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