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2017 Fiscal Year Annual Research Report

生物機能中分子の細胞内への新規導入基盤の創出

Publicly Offered Research

Project AreaMiddle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
Project/Area Number 16H01145
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

二木 史朗  京都大学, 化学研究所, 教授 (50199402)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2018-03-31
Keywordsエンドサイトーシス / エンドソーム不安定化 / マクロピノサイトーシス / ステープルドペプチド / 細胞内送達
Outline of Annual Research Achievements

近年、ペプチドや核酸を基盤とする中分子が次世代医薬品の候補として熱い視線を集めている。その特長である精密分子認識能を活かした細胞内の疾病関連分子相互作用の調節は、様々な医薬品の開発に結びつくが、これには中分子の細胞内送達が必要となる。本研究期間において、研究代表者は、細胞内輸送小胞(エンドソーム)に保持された生理活性ペプチドやタンパク質を、従来にない効率で効果的に細胞質に放出可能とする「エンドソーム不安定化ペプチド(L17E)」を開発した。また、その効率的な細胞質への放出が、エンドソーム内のpH低下に呼応するのみならずエンドソーム膜組成の酸性化に呼応している可能性があることや、液相エンドサイトーシス(マクロピノサイトーシス)の誘導による細胞への物質取込能の向上に依ることを指摘した。一方、近年分子内架橋によりヘリックス構造を規制したステープルドペプチドが中分子医薬品のプロトタイプとして注目されている。細胞内移行性を有するペプチドも報告され、理由として架橋による分子全体の疎水性の向上が示唆されているが、詳細な検討はなされていない。本研究では、構造規制中分子の細胞透過性向上のための設計指針を得ることを究極の目的とし、ステープルドペプチドの細胞内移行機序の検討を行った。この結果、ステープル化のための非天然アミノ酸の導入によるペプチドの脂溶性の向上やマクロピノサイトーシス誘導によるエンドサイトーシス活性化が、ステープルドペプチドの細胞内移行に重要な役割を果たすことを見出した。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (10 results)

All 2018 2017 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 5 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] ストックホルム大学(スウェーデン)

    • Country Name
      SWEDEN
    • Counterpart Institution
      ストックホルム大学
  • [Journal Article] Importance of Net Hydrophobicity in the Cellular Uptake of All-Hydrocarbon Stapled Peptides2018

    • Author(s)
      Sakagami Koki、Masuda Toshihiro、Kawano Kenichi、Futaki Shiroh
    • Journal Title

      Molecular Pharmaceutics

      Volume: 15 Pages: 1332~1340

    • DOI

      DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b01130

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cytosolic antibody delivery by lipid-sensitive endosomolytic peptide2017

    • Author(s)
      Akishiba Misao、Takeuchi Toshihide、Kawaguchi Yoshimasa、Sakamoto Kentarou、Yu Hao-Hsin、Nakase Ikuhiko、Takatani-Nakase Tomoka、Madani Fatemeh、Gr?slund Astrid、Futaki Shiroh
    • Journal Title

      Nature Chemistry

      Volume: 9 Pages: 751~761

    • DOI

      DOI: 10.1038/NCHEM.2779

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Arginine-rich cell-penetrating peptide-modified extracellular vesicles for active macropinocytosis induction and efficient intracellular delivery2017

    • Author(s)
      Nakase Ikuhiko、Noguchi Kosuke、Aoki Ayako、Takatani-Nakase Tomoka、Fujii Ikuo、Futaki Shiroh
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 7 Pages: 1991

    • DOI

      DOI:10.1038/s41598-017-02014-6

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Cytosolic delivery of biomacromolecules2018

    • Author(s)
      Shiroh Futaki
    • Organizer
      2018 International Symposium on Chemical Biology
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Cytosolic Antibody Delivery by Lipid-sensitive Endosomolytic Peptide2018

    • Author(s)
      Shiroh Futaki
    • Organizer
      IRCCS-JST CREST Joint Symposium “Chemical sciences facing difficult challenges”
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 細胞内デリバリーペプチドの膜との相互作用2017

    • Author(s)
      二木史朗
    • Organizer
      17-1 バイオ・高分子研究会
    • Invited
  • [Presentation] Peptide-mediated Delivery of Biomacromolecules into Cells2017

    • Author(s)
      Shiroh Futaki
    • Organizer
      12th Australian Peptide Conference 2017
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Cytosolic antibody delivery by lipid-sensitive endosomelytic peptide2017

    • Author(s)
      Shiroh Futaki
    • Organizer
      The Second A3 Roundtable Meeting on Chemical Probe Research Hub
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] 京都大学化学研究所生体機能設計化学研究領域

    • URL

      http://www.scl.kyoto-u.ac.jp/~bfdc/index.html

URL: 

Published: 2018-12-17  

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