複合的機能発現を指向した免疫調節性中分子の創製

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
• Project/Area Number: 16H01162
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 藤本 ゆかり 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 教授 (00362616)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 中分子 / 複合脂質

Outline of Annual Research Achievements

免疫調節機構は、複雑な複数の分子認識システムとネットワーク型の信号伝達機構によって常に調節・維持されており、免疫調節のバランスを人為的に制御するためには、複合的に相互作用する機能集積した中分子構築が最適であると考えられることから、本研究では、免疫機構のバランス調節を可能とする複数の免疫調節機能を集積した複合型中分子の創製を行った。すなわち、その基幹部分の構造として自然免疫受容体リガンドである複合脂質を用い、他の自然免疫機構の調節因子を複合化あるいは機能解析のための標識を複合的に付加した分子の開発を行った。免疫調節性の分子としては、自然免疫受容体リガンドとして知られる細菌由来リポペプチドを含む種々の複合脂質の他、ペプチドグリカン由来のNod1あるいはNod2リガンド分子、また最近見出された自然免疫受容体リガンドであるHBPについても合成法確立を行った。合成手法確立に際しては、共同研究を積極的に推進し、マイクロ・フロー・システムを利用した光反応等、集積的な化学合成手法の利用を行った。得られた免疫調節性中分子については、細胞株を用いたサイトカイン誘導の測定と免疫調節におけるバランスの解析、Ｔ細胞分化調節への機能解析を行った。特に、抗腫瘍、抗感染薬への展開が見込める化合物については、抗原との複合化による合成ワクチンへの展開も検討し、明確な活性を見出した。また、特徴的な活性を持つ分子については、活性化機構の解析および細胞内イメージング等の機能解析を行い、免疫調節機構に理解のために基盤となる知見を得ることに成功した。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] BNITM(ドイツ)
  • Country Name: GERMANY
  • Counterpart Institution: BNITM
• [Int'l Joint Research] ナポリ大学(イタリア)
  • Country Name: ITALY
  • Counterpart Institution: ナポリ大学
• [Int'l Joint Research] ハーバード大学医学部/ミシガン大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: ハーバード大学医学部/ミシガン大学
• [Int'l Joint Research] シェフィールド大学(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: シェフィールド大学
• [Journal Article] Time-lapse Monitoring of TLR2 Ligand Internalization with Newly Developed Fluorescence Probes. (2018)
  • Author(s): Y. Arai, K. Yokoyama, Y. Kawahara, Q. Feng, I. Ohta, A. Shimoyama, S. Inuki, K. Fukase, K. Kabayama, Y. Fujimoto
  • Journal Title: Org. Biomol. Chem. Volume: 印刷中 Pages: -
  • DOI: 10.1039/C7OB03205F
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Site-specific effect of polar functional group-modification in lipids of TLR2 ligands for modulating the ligand immunostimulatory activity. (2018)
  • Author(s): Y. Arai, S. Inuki, Y. Fujimoto.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Lett. Volume: 印刷中 Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2018.03.042
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comprehensive Study of the Interaction between Peptidoglycan Fragments and the Extracellular Domain of Mycobacterium tuberculosis Ser/Thr Kinase PknB. (2017)
  • Author(s): Q. Wang, R. Marchetti, S. Prisic, K. Ishii, Y. Arai, I. Ohta, S. Inuki, S. Uchiyama, A. Silipo, A. Molinaro, R. N. Husson, K. Fukase, Y. Fujimoto.
  • Journal Title: ChemBioChem, Volume: 18 Pages: 2094-2098
  • DOI: 10.1002/cbic.201700385
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Total Synthesis of Cardiolipins Containing Chiral Cyclopropane Fatty Acids. (2017)
  • Author(s): S. Inuki, I. Ohta, S. Ishibashi, M. Takamatsu, K. Fukase, Y. Fujimoto
  • Journal Title: J. Org. Chem Volume: 82 Pages: 7832-7838
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b00945.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemical Synthesis of D-glycero-D-manno-Heptose 1,7-Bisphosphate and Evaluation of Its Ability to Modulate NF-κB Activation. (2017)
  • Author(s): S. Inuki, T. Aiba, S. Kawakami, T. Akiyama, J. I. Inoue, Y. Fujimoto.
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 19 Pages: 3079-3082
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.7b01158.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Employing BINOL-phosphoroselenoyl chloride for selective inositol phosphorylation and chemical synthesis of glycosyl inositol phospholipid from Entamoeba histolytica. (2017)
  • Author(s): T. Aiba, S. Suehara, S.-L. Choy, Y. Maekawa, H. Lotter, T. Murai, S. Inuki, K. Fukase, Y. Fujimoto.
  • Journal Title: Chem. Eur. J. Volume: - Pages: 8304-8308
  • DOI: 10.1002/chem.201701298.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Convergent Synthesis of Digalactosyl Diacylglycerols. (2017)
  • Author(s): S. Inuki, J. Kishi, E. Kashiwabara, T. Aiba, Y. Fujimoto.
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 19 Pages: 6482-6485
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.7b03043
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthetic analogs of a protozoan glycolipid designed to combat intracellular Leishmania infection. (2017)
  • Author(s): Choy, S. L., Bernin, H., Aiba, T., Bifeld, E., Lender, S. C., Muhlenpfordt, M., Noll, J., Eick, J., Marggraff, C., Niss, H., Roldan, N. G., Tanaka, S., Kitamura, M., Fukase, K., Clos, J., Tannich, E., Fujimoto, Y., Lotter, H.
  • Journal Title: Sci. Rep Volume: 7 Pages: 9472
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09894-8
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Chemical synthesis and signaling activity of conjugated lipids through C-type lectin receptor Mincle (2018)
  • Author(s): Takanori Matsumaru, Risa Ikeno, Yusuke Shuchi, Ryota Saito, Toshihiko Aiba, Sho Yamasaki, Atsushi Furukawa, Katsumi Maenaka, Yukari Fujimoto
  • Organizer: 14th International Conference of Computational Methods in Sciences and Engineering (ICCMSE 2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthetic Study of Dragmacidins via Decarboxylative Alkynylation Using Visible-Light-Mediated Photoredox Catalysis in a Flow System (2018)
  • Author(s): Shota Kawakami, Yohei Arai , Zenyu Shiokawa , Takanori Matsumaru, Shinsuke Inuki, Yukari Fujimoto
  • Organizer: The First International Conference on Automated Flow and Microreactor Synthesis（ICAMS-1）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthesis of novel complex lipids and their evaluation of the signaling through C-type lectin receptor Mincle (2018)
  • Author(s): Takanori Matsunaru, Risa Ikeno, Yusuke Shuchi, Atsushi Furukawa, Yukari Fujimoto, Katsumi Maenaka
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会
• [Presentation] Synthesis and functional evaluation of TLR2 ligand containing polar functional group in lipid chain (2018)
  • Author(s): Yohei Arai, Shinsuke Inuki, Yukari Fujimoto
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会
• [Presentation] 自然免疫受容体TLR4/MD-2 アゴニスト開発を指向したフニクロシンとその誘導体の合成研究 (2018)
  • Author(s): 随尚人、佐藤啓介、井貫晋輔、藤本ゆかり
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会
• [Presentation] フェニル基を含有した脂質改変型CD1dリガンドの合成と構造活性相関研究 (2018)
  • Author(s): 岸惇一郎、平田菜摘、柏原瑛美、井貫晋輔、藤本ゆかり
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会
• [Presentation] 光反応を利用したドラグマシジン類の合成研究 (2018)
  • Author(s): 河上祥大、荒井洋平、塩川善右、松丸尊紀、井貫晋輔、藤本ゆかり
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会
• [Presentation] 赤痢アメーバ由来イノシトールリン脂質EhPIb類縁体の合成と生物活性 (2018)
  • Author(s): 齋藤良太、相羽俊彦、竝河悦子、荒井洋平、末原紗英、深瀬浩一、松丸尊紀、井貫晋輔、藤本ゆかり
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会
• [Presentation] 複合的機能発現を指向した免疫調節性中分子の創製 (2018)
  • Author(s): 藤本ゆかり
  • Organizer: 新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製」報告会
• [Presentation] Synthesis and Immunomodulatory Functions of Glycolipids (2017)
  • Author(s): Yukari Fujimoto
  • Organizer: The 11th International Symposium on Integrated Synthesis (ISONIS-11) / The 3rd International Symposium on Middle Molecular Strategy (ISMMS-3)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Glycolipids as activators of NKT cells; Synthesis and Immunomodulatory activities (2017)
  • Author(s): Toshihiko Aiba, Natsumi Hirata, Emi Kashiwabara, Yohei Arai, Junichiro Kishi, Takanori Matsumaru, Siew-Ling Choy, Osamu Ichihara, Daisuke Yoshidome, Hannelore Lotter, Koichi Fukase, Shinsuke Inuki1, Yukari Fujimoto
  • Organizer: 6th Gratama Workshop Groningen
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 細胞表層での糖脂質抗原の分子認識と免疫調節 (2017)
  • Author(s): 藤本ゆかり
  • Organizer: 2017年度 生命科学系学会合同年次大会
  • Invited
• [Presentation] 免疫バランスを調節する糖脂質 (2017)
  • Author(s): 藤本ゆかり
  • Organizer: 第15回糖鎖科学コンソーシアムシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 免疫のバランスを調節する中分子を創る (2017)
  • Author(s): 藤本ゆかり
  • Organizer: 第7回CSJ化学フェスタ 文科省科研費新学術領域研究「中分子戦略」特別企画：「中分子」に託そう，分子化学の未来を！
  • Invited
• [Presentation] 免疫調節性の複合脂質の合成と生物活性 (2017)
  • Author(s): 藤本ゆかり
  • Organizer: 第16回化学系若手研究者セミナー
  • Invited
• [Presentation] Synthesis and immunological evaluation of self-adjuvanting N-acetyl and N-propionyl clustered Sialyl-Tn conjugate as anticancer vaccine candidates (2017)
  • Author(s): Tsung-che Chang, Yoshiyuki Manabe, Yukari Fujimoto, Shino Ohshima, Yoshie Kametani, Kazuya Kabayama, Yuka Nimura, Chun-Cheng Lin, Koichi Fukase
  • Organizer: ISBC2017 The Second International Symposium on Biofunctional Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthesis of novel glycerolipids and their evaluation of the signaling through C-type lectin receptor Mincle (2017)
  • Author(s): Takanori Matsumaru, Risa Ikeno, Yusuke Shuchi, Atsushi Furukawa, Yukari Fujimoto, Katsumi Maenaka
  • Organizer: ISBC2017 The Second International Symposium on Biofunctional Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Chemical synthesis of digalactosyl diacylglycerols for investigation of biological Functions (2017)
  • Author(s): Junichiro Kishi, Emi Kashiwabara, Toshihiko Aiba, Shinsuke Inuki, Yukari Fujimoto
  • Organizer: ISBC2017 The Second International Symposium on Biofunctional Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of Novel Immunomodulatory Glycoconjugate Ligands Containing Modified Lipid Moiety for Selective Interaction (2017)
  • Author(s): Yohei Arai, Shinsuke Inuki, Toshihiko Aiba, Natsumi Hirata, Shunsuke Kita, Katsumi Maenaka, Koichi Fukase, Yukari Fujimoto
  • Organizer: 19th European Carbohydrate Symposium-EUROCARB2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthesis and Immunomodulatory Activities of Glycoconjugates for Understanding of NKT-cell Activation (2017)
  • Author(s): Shinsuke Inuki, Yohei Arai, Natsumi Hirata, Emi Kashiwabara, Toshihiko Aiba, Ippei Ohta, Koichi Fukase, Shunsuke Kita, Katsumi Maenaka, Yukari Fujimoto
  • Organizer: 19th European Carbohydrate Symposium-EUROCARB2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Th2サイトカイン選択的CD1dリガンドを用いた選択性発現メカニズムの解析 (2017)
  • Author(s): 柏原瑛美、平田菜摘、井貫晋輔、藤本ゆかり
  • Organizer: 東北糖鎖研究会・東京糖鎖研究会合同シンポジウム（第11回東北糖鎖研究会・GlycoTOKYO2017）
• [Presentation] 自然免疫受容体TLR４/MD-2アゴニスト開発を指向したフニクロシンとその誘導体の合成研究 (2017)
  • Author(s): 随尚人 、佐藤啓介 、井貫晋輔 、藤本ゆかり
  • Organizer: 東北糖鎖研究会・東京糖鎖研究会合同シンポジウム（第11回東北糖鎖研究会・GlycoTOKYO2017）
• [Presentation] 糖質結合モジュールLysMドメインの機能解析を指向した ペプチドグリカン・フラグメントの合成研究 (2017)
  • Author(s): 小笠原 陸、長谷川 弘毅、富澤 一美、 Ning Wang、井貫 晋輔、 深瀬 浩一、藤本 ゆかり
  • Organizer: 東北糖鎖研究会・東京糖鎖研究会合同シンポジウム（第11回東北糖鎖研究会・GlycoTOKYO2017）
• [Presentation] 脂質部位への種々の極性官能基導入による新規CD1dリガンドの創製研究 (2017)
  • Author(s): 平田菜摘、柏原瑛美、相羽俊彦、井貫晋輔、藤本ゆかり
  • Organizer: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] 脂質部位の構造展開を基盤とするTh2サイトカイン選択的CD1dリガンドの創製研究 (2017)
  • Author(s): 井貫晋輔、柏原瑛美、平田菜摘、岸惇一郎、藤本ゆかり
  • Organizer: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] ヘプトース1β,7-ビスリン酸の合成とその機能解析 (2017)
  • Author(s): 河上祥大、相羽俊彦、秋山泰身、井上純一郎、井貫晋輔、藤本ゆかり
  • Organizer: 第7回CSJ化学フェスタ
• [Presentation] LysMドメイン結合型ペプチドグリカン・フラグメントの合成研究 (2017)
  • Author(s): 小笠原陸、長谷川弘毅、富澤一美、Ning Wang、深瀬浩一、井貫晋輔、藤本ゆかり
  • Organizer: 第7回CSJ化学フェスタ
• [Presentation] TLR4/MD-2アゴニストの開発を指向したフニクロシンとその誘導体の合成研究 (2017)
  • Author(s): 随尚人、佐藤啓介、井貫晋輔、藤本ゆかり
  • Organizer: 第7回CSJ化学フェスタ
• [Presentation] CD1d脂質認識の制御を指向した新規リガンドの合成と機能評価 (2017)
  • Author(s): 平田菜摘、柏原瑛美、相羽俊彦、井貫晋輔、藤本ゆかり
  • Organizer: 第11回バイオ関連化学シンポジウム
• [Presentation] 複合的機能発現を指向した免疫調節性中分子の創製 (2017)
  • Author(s): 藤本ゆかり
  • Organizer: 新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製」平成29年度第4回成果報告会
• [Presentation] Th2サイトカイン選択的CD1dリガンドの開発および機能評価 (2017)
  • Author(s): 柏原瑛美、平田菜摘、井貫晋輔、藤本ゆかり
  • Organizer: 第36回日本糖質学会年会
• [Presentation] TLR4/MD2 アゴニストの開発を指向したフニクロシンとその誘導体の合成研究 (2017)
  • Author(s): 随尚人、佐藤啓介、井貫晋輔、藤本ゆかり
  • Organizer: 新規素材探索研究会第16回セミナー
• [Presentation] LysMドメイン結合型ペプチドグリカン・フラグメントの合成研究 (2017)
  • Author(s): 小笠原陸、長谷川弘毅、富澤一美、Ning Wang、深瀬浩一、Stephane Mesnage,
  • Organizer: 新規素材探索研究会第16回セミナー
• [Presentation] Th2サイトカイン選択的誘導活性を有する新規CD1dリガンドの創製 (2017)
  • Author(s): 井貫晋輔、柏原瑛美、平田菜摘、岸惇一郎、藤本ゆかり
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第12回年会
• [Presentation] 自然免疫受容体TLR2の脂質認識部位に注目した脂質改変型リガンド合成と相互作用解析 (2017)
  • Author(s): 荒井洋平、井貫晋輔、藤本ゆかり
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第12回年会
• [Book] エンドトキシン・自然免疫研究20-自然免疫における化学生物学の貢献-, 「糖脂質α-GalCerを基盤とした脂質改変型CD1dリガンドの創製研究」 (2017)
  • Author(s): 井貫晋輔，相羽俊彦，平田菜摘，柏原瑛美，喜多俊介，前仲勝実，深瀬浩一，藤本ゆかり
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 医学図書出版
• [Remarks] 慶應義塾大学 理工学部化学科 生体分子化学（藤本）研究室
  • URL: http://www.chem.keio.ac.jp/~fujimoto-lab/