2017 Fiscal Year Annual Research Report
Involvement of linear ubiquitination in mitophagy
Publicly Offered Research
| Project Area | Multidisciplinary research on autophagy: from molecular mechanisms to disease states |
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| Project/Area Number |
16H01192
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
徳永 文稔 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00212069)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 酵素 / タンパク質 / 細胞・ 組織 / シグナル伝達 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究で我々は、「Mitophagyにおける直鎖状ユビキチン鎖の寄与の解明と疾患、創薬」として、選択的オートファジー受容体のoptineurin(OPTN)がUBANドメインを介して直鎖状ユビキチン鎖に選択的に結合し、その結合異常がNF-κBの持続的活性化を引き起こし、慢性神経炎症やアポトーシスの亢進によって筋萎縮性側索硬化症(ALS)発症に深く関与することを明らかにした(Nakazawa S. et al., Nat. Commun., 2016)。一方、OPTNはNDP52とともにミトコンドリア選択的オートファジー（mitophagy）に関与することが知られるが、炎症や細胞死への影響は不明である。そこで本研究で我々は、CRISPR/Cas9法を用いてOPTNとNDP52の単独及び二重欠損細胞を構築し、mitophagy、NF-κB活性化、アポトーシスへの影響を解析した。まず、OPTNやNDP52の欠損は既報の通りアンチマイシン・オリゴマイシン処理によって誘導されるmitophagyを抑制することを確認し、我々が同定したLUBAC活性阻害剤もmitophagy抑制に寄与することを見出した。また、NDP52の欠損細胞では、OPTN欠損細胞同様、炎症性サイトカインによるNF-κB活性化が亢進し、外因性アポトーシスも促進した。さらに、NDP52のC末端ZFドメインのユビキチン結合選択性を解析し、NDP52がジユビキチンではK27連結型に特異性を示すことを突き止め、このドメイン内の１アミノ酸置換(D439R)によってユビキチン結合能を喪失することを明らかにした。本研究からALSのみならず、mitophagyが深く関与するパーキンソン病など各種神経変性疾患とユビキチン鎖特異性、NF-κB活性経路による慢性炎症、神経変性に関係深いアポトーシスという細胞機能と疾患発症との密接なリンクが示された。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] In-frame VIn-frame Val216-Ser217 deletion of KIT in mild piebaldism causes aberrant secretion and SCF response.2018
Author(s)
Hattori M, Ishikawa O, Oikawa D, Amano H, Yasuda M, Kaira K, Ishida-Yamamoto A, Nakano H, Sawamura D, Terawaki S, Wakamatsu K, Tokunaga F, Shimizu A
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Journal Title
J. Dermatol. Sci.
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mechanistic insight into the repigmentation of piebaldism: functional characterization of a mutant KIT in melanocyte regeneration.2018
Author(s)
Hattori M, Oikawa D, Amano H, Yasuda M, Kaira K, Ishida-Yamamoto A, Nakano H, Sawamura D, Terawaki S, Wakamatsu K, Tokunaga F, Ishikawa O, Shimizu A.
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Journal Title
J. Dermatol.
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed
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