2016 Fiscal Year Annual Research Report
CSF-1受容体異常によるミクログリア機能破綻と一次性ミクログリア病の病態
Publicly Offered Research
| Project Area | Glial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders |
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| Project/Area Number |
16H01331
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
池内 健 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20372469)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ミクログリア / 大脳白質 / 神経変性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ミクログリアは胎生期卵黄嚢で発生する前駆細胞を起源とする脳常在マクロファージであり，脳内環境の恒常性や維持に重要な働きを担っている。ミクログリアが有する生理的機能の喪失により神経軸索傷害や髄鞘損傷が生じ，大脳白質変性が惹起されることが知られている。このようなミクログリアの本質的機能の障害による大脳白質変性症は「一次性ミクログリア病」と呼ばれ，神経軸索スフェロイドを伴うびまん性白質脳症（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids）や那須-ハコラ病などの疾患がその例として知られている。HDLSの原因遺伝子はミクログリアに強く発現するコロニー刺激因子１受容体（CSF1R: colony stimulating factor 1 receptor）である。疾患に関連する変異はCSF1Rチロシンキナーゼ領域に存在する。本研究では，CSF1R変異体がミクログリアに及ぼす影響に着目し，ヒト剖検脳を用いた解析を進めている。平成28年度はHDLS患者の遺伝子解析により新規CSF1R変異を５つ同定した。これらの変異体を発現する細胞では，リガンド（CSF1R/IL34）刺激依存性に誘導されるCSF1R自己リン酸化が障害されていた。HDLS患者剖検脳から界面活性剤を用いて可溶化タンパクを抽出し，CSF1Rおよびミクログリア関連マーカーの発現を明らかにした。ミクログリア関連マーカーとしては，DAP12，CD11bの特異抗体を用いたウエスタンブロット解析を行い，HDLS患者脳ではこれらのマーカーが低下していることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新規CSF1R変異体の機能アッセイを行い，その病原性が確認できた。HDLS剖検脳組織由来のCSF1R及びミクログリアマーカーの変化を明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成29年度は新規に同定したCSF1R変異体をミクログリアに導入し，ミクログリアの機能アッセイを行う。HDLS患者由来生体試料を用いた網羅的な発現変動を解析し，ミクログリア関連分子パスウェイの変化を明らかにする。
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[Journal Article] Adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia associated with CSF1R mutation2017
Author(s)
Konno T, Yoshida K, Mizuno T, Kawarai T, Tada M, Nozaki H, Ikeda S, Nishizawa M, Onodera O, Wszolek ZK, Ikeuchi T
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Journal Title
European Journal of Neurology
Volume: 24
Pages: 37-45
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Diagnostic value of brain calcifications in adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia2017
Author(s)
Konno T, Broderick DF, Mezaki N, Isami A, Kaneda D, Tashiro Y, Tokutake T, Keegan M, Woodruff BK, Miura T, Nozaki H, Nishizawa M, Onodera O, Wszolek ZK, Ikeuchi T
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Journal Title
American Journal of Neuroradiology
Volume: 38
Pages: 77-83
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Characteristic microglial features in patients with hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids2016
Author(s)
Tada M，Konno T，Tada M, Tezuka T, Okazaki K, Arakawa M，Itoh K，Yamamoto T, Yokoo H, Yoshikura N，Ishihara K, Horie M, Takebayashi H, Toyoshima Y, Naito M, Onodera O, Nishizawa M, Takahashi H, Ikeuchi T，Kakita A
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Journal Title
Annals of Neurology
Volume: 80
Pages: 554-565
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Clinical characterization of Adult-onset Leukoencephalopathy with Axonal Spheroids and Pigmented Glia.2016
Author(s)
Konno T, Yoshida K, Mizuno T, Kawarai T, Tada M, Nozaki H, Ikeda S, Nishizawa M, Onodera O, Wszolek ZK, Ikeuchi T
Organizer
141st Annual Meeting of American Neurological Association
Place of Presentation
Baltimore, MD, USA
Year and Date
2016-10-17 – 2016-10-17
Int'l Joint Research
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[Presentation] Proposed diagnostic criteria for adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmeneted glia2016
Author(s)
Konno T, Yoshida K, Mizuno T, Kawarai T, Tada M, Nozaki H, Ikeda S, Nishizawa M, Onodera O, Wszolek ZK, Ikeuchi T
Organizer
68th Annual Meeting of American Academy of Neurology
Place of Presentation
Vancouver, Canada
Year and Date
2016-04-17 – 2016-04-17
Int'l Joint Research
