2016 Fiscal Year Annual Research Report
新規自閉症モデルマウスにおけるグリア機能制御の解明と治療への応用
Publicly Offered Research
| Project Area | Glial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders |
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| Project/Area Number |
16H01341
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
西山 正章 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (50423562)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | グリア細胞 / エピジェネティクス / 自閉症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究はCHD8によるグリア細胞の機能制御メカニズムを解明すると共に、グリア細胞の機能異常による神経回路恒常性の破綻が自閉症の病態形成にどのように関与しているのかを明らかにすることによって疾患治療への応用を目的としている。最近、自閉症スペクトラム障害の最も有力な原因候補遺伝子としてこのCHD8が同定され、世界中で大きな反響を呼んでいるが、われわれはヒト自閉症患者のCHD8変異を再現したモデルマウスを作製し行動解析を行ったところ、このマウスが自閉症様の行動異常を再現することを確認した[Katayama et al., Nature 537: 675-679 (2016)]。この自閉症モデルマウスを用いて、自閉症が発症するメカニズムをトランスオミクス解析によって調べたところ、遺伝子変異によってCHD8の発現量が減少すると神経発生に重要な制御因子であるRESTが異常に活性化され、その結果として神経の発生遅延が起こることがわかった。さらにCHD8は神経細胞だけでなくアストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリアでも発現が認められることがわかった。そこで種々のグリア細胞特異的にCHD8を欠損させたマウスを作製し、各グリア細胞におけるCHD8の機能の解析を行った。特に、オリゴデンドロサイト系譜でCHD8を欠損させたマウスはオリゴデンドロサイトの分化異常がみられ、ミエリンの形成が著しく障害されていることから、CHD8はオリゴデンドロサイトの分化に重要な役割があることが明らかになった。これらの結果から、少なくとも一部のグリア細胞においてはCHD8が重要な働きを担っていることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
いくつかのグリア細胞においてCHD8の欠損よりグリア細胞の機能が障害することが判明し、CHD8によるグリア細胞制御の重要性が明らかになりつつある。アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリア特異的CHD8ノックアウトマウスを作製し、各グリア細胞に関して詳細な機能解析を行うことで、CHD8の欠損がグリア細胞の機能に与える影響が明らかになりつつある。これらの知見は当初の研究目的に適っており、順調に達成されつつあると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
プロテオーム、ChIP-SeqおよびRNA-Seq解析によって、グリア細胞におけるCHD8の標的遺伝子を網羅的に探索することで、CHD8によるグリア細胞の制御機構を解明する。またCHD8欠損によるグリア細胞の機能異常が自閉症様の行動異常に関与しているかどうかを検討する。さらにグリア細胞の機能異常がニューロンへの二次的な影響を与えているかどうかを調べるために、形態学的解析や電気生理学的解析を行う。
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[Journal Article] CHD8 haploinsufficiency results in autistic-like phenotypes in mice.2016
Author(s)
Katayama, Y., Nishiyama, M., Shoji, H., Ohkawa, Y., Kawamura, A., Sato, T., Suyama, M., Takumi, T., Miyakawa, T., Nakayama, K. I.
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Journal Title
Nature
Volume: 537
Pages: 675-679
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] The autism-related gene Chd8 is essential for adipogenesis2017
Author(s)
Kita, Y., Nishiyama, M., Katayama, Y., Miyata, K., Oike, Y., Nakayama, K. I.
Organizer
11th International Symposium of The Institute Network
Place of Presentation
徳島
Year and Date
2017-01-26 – 2017-01-26
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[Presentation] 発生期におけるクロマチンリモデリング異常は自閉症の原因となる2016
Author(s)
片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 大川 恭行, 川村 敦生, 佐藤 哲也, 須山 幹太, 内匠 透, 宮川 剛, 中山 敬一
Organizer
新学術領域研究（生殖細胞のエピゲノムダイナミクスとその制御、ステムセルエイジングから解明する疾患原理）合同若手育成合宿
Place of Presentation
大分
Year and Date
2016-07-28 – 2016-07-28
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[Book] 実験医学2017
Author(s)
片山 雄太，西山 正章，中山 敬一
Total Pages
138
Publisher
羊土社
ISBN
978-4-7581-0159-2
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