2017 Fiscal Year Annual Research Report
温度変化によって誘導されるインフラマソームを介した炎症惹起機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Integrative understanding of biological phenomena with temperature as a key theme |
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| Project/Area Number |
16H01395
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
高橋 将文 自治医科大学, 医学部, 教授 (40296108)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | インフラマソーム / 炎症 / 温度センサー / 自然免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
NLRP3の恒常活性型変異は、発熱や炎症を繰り返すクリオピリン周期熱症候群（CAPS）と呼ばれる自己炎症症候群を引き起こす。そこで、CAPSのNLRP3変異であるL353PおよびD303Nを薬剤誘導性に発現するマクロファージ細胞株を作製し、温度変化による影響を検討した。どちらの変異NLRP3発現細胞でも、低温環境によりインフラマソーム活性化が起こり、IL-1β産生や細胞死が誘導されて炎症反応の増強が認められた。一方、通常の危険シグナルであるNanosilicaやNigericinによるインフラマソーム活性化は、低温環境により減弱された。さらに、変異NLRP3発現細胞における低温環境によるインフラマソーム活性化は、EGTA やBAPTA-AMにより抑制されたことからカルシウム依存性が示唆されたが、TRPA1やTRPV4の阻害薬では抑制されなかった。また、飽和脂肪酸（パルミチン酸・ステアリン酸）によりマクロファージ細胞質内に結晶形成が起こり、リソソーム傷害を介したインフラマソームの活性化が引き起こされることを見出した。この結晶形成およびインフラマソーム活性化は、不飽和脂肪酸（オレイン酸）によって阻害されたことから、飽和・不飽和脂肪酸の不均衡がこの反応を制御していることが示された。また、低温環境では、この脂肪酸不均衡による結晶形成がさらに促進され、インフラマソーム活性化によるIL-1β産生も増強されることが明らかになった。以上の結果から、無菌性炎症の中心経路であるインフラマソームの活性化が温度変化によって影響を受ける分子機構の一部を明らかにすることができた。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(3 results)
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[Journal Article] Saturated fatty acids undergo intracellular crystallization and activate the NLRP3 inflammasome in macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol 38:744-756, 20182018
Author(s)
Karasawa T, Kawashima A, Usui-Kawanishi F, Watanabe S, Kimura H, Kamata R, Shirasuna K, Koyama Y, Sato-Tomita A, Matsuzaka T, Tomoda H, Park SY, Shibayama N, Shimano H, Kasahara T, Takahashi M.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol
Volume: 38
Pages: 744-756
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] ARIH2 ubiquitinates NLRP3 and negatively regulates NLRP3 inflammasome activation in macrophages. J Immunol 199: 3614-3622, 20172017
Author(s)
Kawashima A, Karasawa T, Tago K, Kimura H, Kamata R, Usui-Kawanishi F, Watanabe S, Ohta S, Funakoshi-Tago M, Yanagisawa K, Kasahara T, Suzuki K, Takahashi M.
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Journal Title
J Immunol
Volume: 199
Pages: 3614-3622
DOI
Peer Reviewed
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