2017 Fiscal Year Annual Research Report
組織と病期分類を規定する腫瘍エピゲノムへの介入によるシステム理解
Publicly Offered Research
| Project Area | Conquering cancer through neo-dimensional systems understanding |
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| Project/Area Number |
16H01579
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| Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
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Principal Investigator |
永瀬 浩喜 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | DNA副溝結合化合物 / ピロールイミダゾールポリアミド / エピジェネティクス / がん / 数理解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
DNA副溝結合化合物（マイナーグルーブバインダー）ピロール・イミダゾール（PI）ポリアミドの塩基配列特異的認識能を利用してがんゲノムの特定領域で遺伝子発現を調節することを試み、そのことでゲノム機能を類推する研究を行ってきた。PIポリアミドは、様々な機能性低分子との複合体（PDC）を形成でき、ヒストン修飾酵素阻害剤との複合体でヒストン修飾を特定領域で変更できること（特許第4873510）を確認し、マウスおよびヒト皮膚繊維芽細胞をiPS様の幹細胞に改変できたことより、その作用機序を解明することでエピゲノム変更がどのような遺伝子を変化させ、細胞の性質を変化させるのかについて数理解析を行い、共通の遺伝子変異として山中因子の発現上昇やヒストンリモデリング因子遺伝子の発現変更を認めた。さらにがん細胞での化合物の影響を調べたところがん細胞に顕著な増殖抑制を示す化合物も同定された。加えて細胞内ゲノムDNAでのPIP化合物の結合しているDNAフラグメントを直接確認するChemSeq法が開発できた（PLoSOne2016）ことより、化合物の結合部位と発現の相関の解析を進めている。また本課題で取り上げたmtDNA介入技術の確立が進んでいることより、転移性がんに関与するmtDNA変異（Scientific Reports2017）に対する介入の試みを検討している。
PIP化合物の腫瘍への効率的な取り込み・集積・貯留効果を産む化合物の特性についても報告出来たこと（Bioorganic & Medicinal Chemistry2018）より、これらの知見を利用し、数理解析をさらに進めるとともに、腫瘍特異的なエピゲノムの変更により、抗がん剤やがん細胞の薬剤感受性等を変更する薬剤として開発できないか等の研究を今後進めていきたい。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Identification of the Genetic and Clinical Characteristics of Neuroblastomas using Genome-wide Analysis.2018
Author(s)
Uryu K, Nishimura R, Kataoka K, Sato Y, Nakazawa A, Suzuki H, Yoshida K, Seki M, Hiwatari M, Isobe T, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Koh K, Hanada R, Oka A, Hayashi Y, Ohira M, Kamijo T, Nagase H, Takimoto T, Tajiri T, Nakagawara A, Ogawa S, Takita J
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 18
Pages: 107513-107529
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] ZAR1 knockdown promotes the differentiation of human neuroblastoma cells by suppression of MYCN expression.2017
Author(s)
Watanabe Y, Ishizuka Y, Hirano T, Nagasaki-Maeoka E, Hoshi R, Yoshizawa S, Uekusa S, Kawashima H, Sugito K, Shinohara K, Fukuda N, Nagase H, Soma M, Koshinaga T, Fujiwara K.
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Journal Title
Med Oncol.
Volume: 34
Pages: 158
DOI
Peer Reviewed
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