2017 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of mitochondrial aconitase as a critical enzyme sensitive to microgravity stress
Publicly Offered Research
| Project Area | "LIVING IN SPACE" - Integral Understanding of life-regulation mechanism from "SPACE" |
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| Project/Area Number |
16H01645
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
二川 健 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (20263824)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 無重力センサー / 酸化ストレス / ミトコンドリア / アコニターゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮などメカニカルストレスの応答異常による疾患(いわゆる無重力病)は代謝疾患である。つまり、メカニカルストレスに対する臓器・細胞の応答異常は、遺伝子異常を伴わない。研究代表者は、究極のメカニカルストレスである、無重力環境に対する生体の応答を、網羅的な代謝レベルの解析(メタボローム解析)を基盤に研究してきた。本研究では、無重力ストレスに対する筋細胞の初期応答（シグナル・トランスダクション）を明らかにした。具体的には、
1．「酸化ストレスによるミトコンドリア機能異常」：もう一つは、酸化ストレスがミトコンドリア・アコニターゼ活性を不活化し、ミトコンドリアの機能障害を引き起こす経路である。宇宙空間で培養したL6細胞において、TCAサイクル上の中間生成物であるcisアコニット酸の蓄積が見られていたため、これらを触媒する酵素であり、酸化ストレス感受性を持つアコニターゼに注目した。そこで、3D-Clinorotationを行い、アコニターゼ活性について調べたところ、活性の有意な低下が見られた。
2．「アコニターゼノックダウンの筋管細胞への影響」：アコニターゼノックダウンは筋管細胞の好気的解糖系を障害し、嫌気的解糖系を高めた。その結果、ATP産生量は減少した。さらに、アコニターゼノックダウンはERK1/2とDrp1の活性化を介してミトコンドリアの断片化を誘導し、遅筋型のミオシン重鎖の分解を引き起こした。
3．萎縮筋の見られた酸化ストレスの亢進は、ERK1/2-Egr-Cbl-bの発現経路を介して筋量の減少を、Aconitase活性低下－Mitochondrial dysfunctionを介して筋質（遅筋から速筋へ）の変化を誘導していることがわかった。また、抗酸化剤はクリノスタットによるERK1/2の活性化を抑制した。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(14 results)
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[Journal Article] Reactive oxygen species up-regulate expression of muscle atrophy-associated ubiquitin ligase Cbl-b in rat L6 skeletal muscle cells.2018
Author(s)
Uchida T, Sakashita Y, Kitahata K, Yamashita Y, Tomida C, Kimori Y, Komatsu A, Hirasaka K, Ohno A, Nakao R, Higashitani A, Higashibata A, Ishioka N, Shimazu T, Kobayashi T, Okumura Y, Choi I, Oarada M, Mills EM, Teshima-Kondo S, Takeda S, Tanaka E, Tanaka K, Sokabe M, Nikawa T.
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Journal Title
Am J Physiol Cell Physiol
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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