2017 Fiscal Year Annual Research Report
細胞死によって誘導される脳梗塞後の神経修復メカニズム
Publicly Offered Research
| Project Area | Homeostatic Regulation by Various Types of Cell Death |
|---|
| Project/Area Number |
17H05514
|
|---|
| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
|---|
Principal Investigator |
七田 崇 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, プロジェクトリーダー (00598443)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | 脳梗塞 / 細胞死 / 炎症 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
脳梗塞後の大量の脳細胞死に伴うダイイングコードとして、虚血壊死に陥った脳組織で炎症を惹起する内因性組織因子（DAMPs: danger associated molecular patterns）が知られている。特に、脳梗塞後の炎症に寄与するDAMPsは、High mobility group box 1（HMGB1）、ペルオキシレドキシン（PRX）、S100A8/A9などのタンパク質である。これらのDAMPsが炎症組織から排除されることは、炎症の収束に重要であると考えられる。実際にDAMPsの排除は、脳梗塞内に浸潤したMSR1を高発現するマクロファージが担う。しかし、このような炎症収束のための分子メカニズムはまだ未解明の部分が多い。
脳梗塞後の脳組織においてMSR1を高発現するマクロファージを誘導するメカニズムを探索したところ、マクロファージの分化にも重要な役割を持つ転写因子Mafbが、MSR1の高発現を誘導することが判明した。マクロファージ特異的にMafbを欠損したマウスでは、脳梗塞後のMSR1を高発現するマクロファージが観察されず、脳梗塞の病態が悪化した。一方で、Mafbを発現誘導する低分子化合物としてビタミンAの誘導体が知られており、レチノイン酸の核内受容体（RAR: retinoic acid receptor）はRXR（retinoid X receptor）とヘテロダイマーを形成することによってMafbを発現誘導する。脳梗塞モデルマウスにビタミンA誘導体の1つであるタミバロテン（AM80）を投与すると、脳内に浸潤したマクロファージのMafbの発現が上昇した。その結果として脳梗塞内のMSR1を高発現するマクロファージが増加し、炎症の収束を早めることができた（Shichita, et al. Nature Medicine 2017）。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
脳梗塞後の炎症の惹起に関わるダイイングコードとしてペルオキシレドキシンを同定し、この排除が脳梗塞後の無菌的炎症の収束に重要であることを証明できた。研究計画としては概ね予定通りに進捗している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
脳梗塞においてMafbを介して炎症の収束を誘導するダイイングコードを検索する。
|
