2018 Fiscal Year Annual Research Report
多様な翻訳後修飾による活性酸素シグナルの新規制御システムとストレス応答機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Oxygen biology: a new criterion for integrated understanding of life |
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| Project/Area Number |
17H05518
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
松沢 厚 東北大学, 薬学研究科, 教授 (80345256)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 活性酸素 / シグナル伝達 / ストレス応答 / 翻訳後修飾 / キナーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最近の我々の研究から、活性酸素(ROS)をメディエーターとしたストレス応答キナーゼASK1の活性化の持続時間・強度が、幾つかのユビキチン化関連酵素群によって厳密に制御されること、また他のキナーゼも含めて、ユビキチン(Ub)化を含む多様な翻訳後修飾によるROSシグナルの新たな制御の仕組みが分かってきた。本研究では、Ub化等の多様な翻訳後修飾が、ROSの強度に応じてASK1などのキナーゼ活性化のバランス制御を介して、細胞死などの適切なストレス応答を誘導できるメカニズムについて分子レベルで解明し、それら制御分子を標的とした免疫疾患や癌の新たな治療戦略開発につなげることを目的とした。
ASK1については、Ub化酵素Roquin-2と脱Ub化酵素USP9XによるASK1活性化への拮抗作用、また別なUb化酵素TRIM48を介した、ASK1阻害分子であるメチル化酵素PRMT1のUb化分解による癌抑制作用を見出し、さらにTRIM48の発現制御メカニズムについても明らかにできた。また本年度は、ROSシグナルにおけるUb化酵素Roquin-2を介したTAK1活性制御機構についても解析し、ROS刺激時にTAK1がRoquin-2によるUb化分解の重要な標的分子であること、さらにTAK1自身が分子内システイン残基を介してROSを直接感知する酸化ストレスセンサーとして機能する可能性を示した。これらを介して、TAK1は免疫・生存シグナル等に寄与すると考えられる。これらに加えて、多様なROSシグナルで誘導されるストレス応答の仕組みとして、例えば、癌や神経変性疾患と深く関わる新たな細胞死としてのパータナトスが、ROSシグナル依存的であり、多機能分子p62を介した核内凝集体の形成によって誘導されることなどを明らかにしており、ROSシグナルによる新たなストレス応答機構とその生理的意義を系統的に解明した。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(34 results)
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[Journal Article] The anti-cancer drug gefitinib accelerates Fas-mediated apoptosis by enhancing caspase-8 activation in cancer cells.2019
Author(s)
Sekiguchi, Y., Yamada, M., Noguchi, T., Noomote, C., Tsuchida, M., Kudoh, Y., Hirata, Y., Matsuzawa, A.
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Journal Title
J. Toxicol. Sci.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Nuclear-accumulated SQSTM1/p62-based ALIS act as microdomains sensing cellular stresses and triggering oxidative stress-induced parthanatos.2018
Author(s)
Noguchi, T., Suzuki, M., Mutoh, N., Hirata, Y., Tsuchida, M., Miyagawa, S., Hwang, G. W., Aoki, J., Matsuzawa, A.
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Journal Title
Cell Death Dis.
Volume: 9
Pages: 1193
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Antibiotic vancomycin promotes the gene expression of NOD-Like receptor families in macrophages.2018
Author(s)
Kudo, Y., Noguchi, T., Ishii, C., Maeda, K., Nishidate, A., Hirata, Y., Matsuzawa, A.
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Journal Title
BPB Rep.
Volume: 1
Pages: 6-10
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Role of YAP Activation in Nuclear Receptor CAR-Mediated Proliferation of Mouse Hepatocytes.2018
Author(s)
Abe, T., Amaike, Y., Shizu, R., Takahashi, M., Kano, M., Hosaka, T., Sasaki, T., Kodama, S., Matsuzawa, A., Yoshinari, K.
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Journal Title
Toxicol Sci.
Volume: 165
Pages: 408-419
DOI
Peer Reviewed
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