2017 Fiscal Year Annual Research Report
ストレス抵抗性を司る神経回路の同定と内側前頭前皮質神経細胞形態変化の役割
Publicly Offered Research
| Project Area | Mechanisms underlying the functional shift of brain neural circuitry for behavioral adaptation |
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| Project/Area Number |
17H05572
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
古屋敷 智之 神戸大学, 医学研究科, 教授 (20362478)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 神経科学 / 薬理学 / ストレス / うつ病 / 前頭前皮質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
社会や環境から受ける長期的なストレスはうつや不安など情動変容を促す。一方、短期的なストレスはストレスへの抵抗性を増強するが、そのメカニズムには不明な点が多い。研究代表者らは、マウスの社会挫折ストレスを用い、短期的なストレスが内側前頭前皮質（mPFC）のドパミン受容体を介し、mPFCの興奮性神経細胞の樹状突起やスパインを造成することを示した。本研究では、mPFCのドパミン受容体により制御されるmPFCの入出力回路を調べ、その入出力回路の神経活動を操作してストレスによる情動変容への影響を調べることで、ストレス抵抗性増強を担うmPFCの入出力回路を同定する。並行して、mPFCのドパミン受容体により造成されるシナプスがストレス抵抗性増強に必須かを検証する。以上により、短期的なストレスがmPFCドパミン系を介しストレス抵抗性を増強する、回路機能シフトの実態とそのメカニズムを解明する。
平成29年度には、単回ストレスによる樹状突起造成にはドパミンD1受容体が必要であるのに対し、反復ストレスによる樹状突起萎縮にはドパミンD1受容体が関与しないことを示し、単回ストレスによる樹状突起造成と反復ストレスによる樹状突起萎縮には別のメカニズムが関わることを示唆した（Shinohara et al. Molecular Psychiatry 2017）。単回ストレスやmPFCのドパミンD1受容体が共通して影響するmPFCの出力系を調べるため、単回ストレス後やmPFCにD1受容体アゴニストを投与したときの各脳領域の神経細胞応答をc-Fos発現により調べ、mPFCからの出力を受けるいくつかの候補脳領域を絞り込んだ。さらに、シナプス結合を正確に同定するため、共同研究により、ストレスによる神経細胞形態変化の三次元電顕解析を導入し、特異的な神経投射を標識し操作するためのプラスミドも構築している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の主たる目的である、内側前頭前皮質のドパミン受容体によるストレス抵抗性増強に関わる脳領域について候補領域の選定が順調に進んでいる。また、短期的なストレスによるシナプス形態変化を可視化し操作するための技術として、神経回路選択的な三次元電顕技術や神経回路選択的な活動制御法も進んでいる。また、単回ストレスと反復ストレスの作用の違いが明確になることで、ストレスによる神経回路の機能的シフトの実態に迫る知見が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、ドパミン関連神経投射を選択的に標識し、社会挫折ストレスによるmPFCの神経細胞形態変化を三次元電顕により解析する。単回ストレスやmPFCでのD1受容体刺激により共通して応答が変化したmPFCの出力先の脳領域を化学遺伝学的に操作して、社会挫折ストレスによる行動変化への影響を調べる。さらに、mPFCと当該脳領域の投射に選択的に化学遺伝学的操作を行い、同様の影響が得られるかを調べる。この方法によりストレス感受性に影響するmPFC出力経路が同定された場合には、その出力を有する神経細胞の形態変化やそれに伴う細胞内小器官等の変化を三次元電顕により調べ、ストレス感受性制御を司る神経回路の機能シフトと関わる細胞生物学的変化に迫る。
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Research Products
(22 results)
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[Journal Article] Dopamine D1 receptor subtype mediates acute stress-induced dendritic growth in excitatory neurons of the medial prefrontal cortex and contributes to suppression of stress susceptibility in mice.2018
Author(s)
Shinohara R, Taniguchi M, Ehrlich AT, Yokogawa K, Deguchi Y, Cherasse Y, Lazarus M, Urade Y, Ogawa A, Kitaoka S, Sawa A, Narumiya S, Furuyashiki T.
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Journal Title
Mol Psychiatry
Volume: Epub ahead of print
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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