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2017 Fiscal Year Annual Research Report

造血幹細胞の機能維持を司るリボソーム生合成経路の検証

Publicly Offered Research

Project AreaEstablishing a new paradigm of the pathogenesis of diseases through the understanding of stem cell aging
Project/Area Number 17H05649
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

松井 啓隆  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60379849)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2019-03-31
Keywords老化造血幹細胞 / リボソームプロファイリング / 造血器腫瘍
Outline of Annual Research Achievements

近年、造血幹細胞領域を中心に、加齢によるリボソームの変化が注目されつつある。リボソームの機能は過剰に過ぎても抑制されてもHSCの可塑性維持に不都合が生じることがわかってきた。リボソームを構成する因子は約80種類のリボソームタンパク質と4種類のリボソームRNA(rRNA)であるが、この生合成には多くの因子が必要で、とりわけpre-rRNAのプロセシングは、数百に及ぶトランス因子の作用で段階的に秩序だって行われる。また、リボソームDNA(rDNA)領域は、合計数百のrDNA遺伝子により構成され、数多くの服制開始点を有することが知られる。最近、この領域のDNA複製障害の蓄積が老化造血細胞の特徴のひとつであることが示され、リボソーム生合成のコントロールを起点とした細胞制御システムが加齢現象に深く関わることが注目されつつある。
こうしたことを背景とし、本研究では造血細胞の加齢や、加齢とともに発症リスクの増大する造血器腫瘍をリボソーム機能の変化と対比して検証することに主眼を置いた解析を実施してきた。H29年度には白血病細胞株をモデルとし、リボソームプロファイリング解析の基盤構築に力を注いできた。この解析手法は、リボソームの中に取り込まれているmRNAのみを分離精製し次世代シーケンサーでデータ取得するもので、まさに翻訳を受けつつある遺伝子配列を知ることができる。これにより、細胞の加齢や腫瘍化に伴う、遺伝子ごとの翻訳効率の変化やスプライスフォームの選択性に踏み込んだ解析を実施することができるが、データ取得が煩雑でテクニックを要することが障壁となる。初年度には細胞株をモデルとしたデータ取得に成功し大きな弾みがついたので、H30年度には、遺伝子改変を施した細胞や初代培養細胞を用いた同様の解析を実施することを計画している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

初年度計画の最大の目標であった、リボソームプロファイリング手法の構築に成功したので、研究計画はほぼ順調に進展しているといえる。また、並行して進めてきた遺伝子改変マウス(リボソーム生合成に異常をきたすことが想定されるDDX41遺伝子変異ノックインマウス)の作出にも成功した。
こうしたモデルや実験手法を造血幹細胞の老化現象といかに直接的に結びつける解析が実施できるかという点が、次年度以降の課題である。

Strategy for Future Research Activity

研究実績の概要に記載の通り、H29年度にはリボソームプロファイリング解析手法の構築に注力し、細胞株モデルを用いてデータ取得を実施することができた。このリボソームプロファイリング解析では、遺伝子のうち翻訳されつつある部分のみを選択的に次世代シーケンサーで読めるので、mRNAシーケンスによる遺伝子発現データと対比させることで、網羅的に遺伝子ごとの翻訳効率を調べることができる。また、翻訳フレームの変化なども得ることが可能である。
今後は、造血細胞の老化に関わる遺伝子のうち、リボソーム生合成に関わる遺伝子に改変を加えた細胞を用いてリボソームプロファイリング解析を実施し、加齢に伴っていかに翻訳の「品質」が変容していくか明らかにすることを目指す。

  • Research Products

    (27 results)

All 2018 2017

All Journal Article (15 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 2 results) Presentation (12 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Inter-observer variance and the need for standardization in the morphological classification of myelodysplastic syndrome.2018

    • Author(s)
      Sasada K, Yamamoto N, Masuda H, Tanaka Y, Ishihara A, Takamatsu Y, Yatomi Y, Katsuda W, Sato I, Matsui H
    • Journal Title

      Leuk Res. 2018

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      -

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A novel ASXL1-OGT axis plays roles in H3K4 methylation and tumor suppression in myeloid malignancies.2018

    • Author(s)
      Inoue D, Fujino T, Sheridan P, Zhang YZ, Nagase R, Horikawa S, Li Z, Matsui H, Kanai A, Saika M, Yamaguchi R, Kozuka-Hata H, Kawabata K, Yokoyama A, Goyama S, Inaba T, Imoto S, Miyano S, Xu M, Yang FC, Oyama M, Kitamura T.
    • Journal Title

      Leukemia

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      -

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Loss of CYLD promotes cell invasion via ALK5 stabilization in oral squamous cell carcinoma.2018

    • Author(s)
      Shinriki S, Jono H, Maeshiro M, Nakamura T, Guo J, Li JD, Ueda M, Yoshida R, Shinohara M, Nakayama H, Matsui H, Ando Y (Matsui and Ando: co-senior authors).
    • Journal Title

      J Pathol.

      Volume: 244(3) Pages: 367-379

    • DOI

      10.1002/path.5019

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genetic and clinical characteristics of hereditary transthyretin amyloidosis in endemic and non-endemic areas: experience from a single-referral center in Japan.2018

    • Author(s)
      Yamashita T, Ueda M, Misumi Y, Masuda T, Nomura T, Tasaki M, Takamatsu K, Sasada K, Obayashi K, Matsui H, Ando Y.
    • Journal Title

      J Neurol.

      Volume: 265(1) Pages: 134-140

    • DOI

      10.1007/s00415-017-8640-7

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 次世代シーケンサーを用いた遺伝学的検査2018

    • Author(s)
      神力悟, 芳之内達也, 嶋村啓太, 内場光浩, 植田明彦, 安東由喜雄, 松井啓隆
    • Journal Title

      臨床病理

      Volume: 66(3) Pages: 281-287

  • [Journal Article] Editorial: Familial predisposition of myeloid malignancies: biological and clinical significance of recurrent germ line mutations.2017

    • Author(s)
      Matsui H.
    • Journal Title

      Int J Hematol

      Volume: 106(2) Pages: 160-162,

    • DOI

      10.1007/s12185-017-2284-3

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A case of pulmonary thromboembolism due to coagulation factor V Leiden in Japan ~Usefulness of next generation sequencing~.2017

    • Author(s)
      Sueta D, Ito M, Uchiba M, Sakamoto K, Yamamoto E, Izumiya Y, Kojima S, Kaikita K, Shinriki S, Hokimoto S, Matsui H, Tsujita K.
    • Journal Title

      Thromb. J

      Volume: 15(8) Pages: -

    • DOI

      10.1186/s12959-017-0132-6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Inflammatory state exists in familial amyloid polyneuropathy that may be triggered by mutated transthyretin.2017

    • Author(s)
      Suenaga G, Ikeda T, Masuda T, Motokawa H, Yamashita T, Takamatsu K, Misumi Y, Ueda M, Matsui H, Senju S, Ando Y.
    • Journal Title

      Sci. Rep

      Volume: 7(1) Pages: 1579, 2017.

    • DOI

      10.1038/s41598-017-01775-4

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cooperative gene activation by AF4 and DOT1L drives MLL-rearranged leukemia.2017

    • Author(s)
      Okuda H, Stanojevic B, Kanai A, Kawamura T, Takahashi S, Matsui H, Takaori-Kondo A, Yokoyama A.
    • Journal Title

      J. Clin. Invest.

      Volume: 127(5) Pages: 1918-1931

    • DOI

      10.1172/JCI91406

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A novel LSD1 inhibitor NCD38 ameliorates MDS-related leukemia with complex karyotype by attenuating leukemia programs via activating super-enhancers.2017

    • Author(s)
      Sugino N, Kawahara M, Tatsumi G, Kanai A, Matsui H, Yamamoto R, Nagai Y, Fujii S, Shimazu Y, Hishizawa M, Inaba T, Andoh A, Suzuki T, Takaori-Kondo A.
    • Journal Title

      Leukemia

      Volume: 31(11) Pages: 2303-2314

    • DOI

      10.1038/leu.2017.59

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Impact of combinatorial dysfunctions of Tet2 and Ezh2 on the epigenome in the pathogenesis of myelodysplastic syndrome.2017

    • Author(s)
      Hasegawa N, Oshima M, Sashida G, Matsui H, Koide S, Saraya A, Wang C, Muto T, Takane K, Kaneda A, Shimoda K, Nakaseko C, Yokote K, Iwama A.
    • Journal Title

      Leukemia

      Volume: 31(4) Pages: 861-871

    • DOI

      10.1038/leu.2016.268

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 熊本地震における臨床検査の実情と活動 ~熊本大学病院中央検査部および地域の対応~2017

    • Author(s)
      池田勝義, 大隈雅紀, 福吉葉子, 今村華奈子, 神力悟, 内場光浩, 松井啓隆
    • Journal Title

      日本血栓止血学会誌

      Volume: 28(6) Pages: 683-691

  • [Journal Article] 病気のはなし 急性リンパ性白血病(解説)2017

    • Author(s)
      松井啓隆
    • Journal Title

      検査と技術

      Volume: 45(11) Pages: 1206-1212

  • [Journal Article] 実践精度管理2017

    • Author(s)
      池田勝義, 山内露子, 西村仁志, 山下昭一郎, 早原千恵, 松井啓隆
    • Journal Title

      日本臨床検査自動化学会会誌

      Volume: 42(2) Pages: 123-134

  • [Journal Article] 次世代シーケンサーによる遺伝子検査の現状と展望2017

    • Author(s)
      松井啓隆
    • Journal Title

      Medical Technology

      Volume: 45(5) Pages: 438-439

  • [Presentation] 網羅的ゲノム解析の臨床活用に向けての展望2018

    • Author(s)
      松井啓隆
    • Organizer
      日本薬学会 第138年会
    • Invited
  • [Presentation] ゲノム医療の推進 NGSを用いた遺伝学的検査2017

    • Author(s)
      松井啓隆
    • Organizer
      第64回日本臨床検査医学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] CYLDの発現低下は口腔扁平上皮癌のEGFR標的治療感受性を調節する2017

    • Author(s)
      神力悟, 城野博史, 前城学, 安東由喜雄, 松井啓隆
    • Organizer
      第64回臨床検査医学会学術集会
  • [Presentation] 熊大病院におけるRFID技術を応用した検体情報統括管理システム(TRIPS)導入について2017

    • Author(s)
      眞部 正弘, 山本 景一, 西村 仁志, 福吉 葉子, 大隈 雅紀, 神力 悟, 松井 啓隆
    • Organizer
      第64回臨床検査医学会学術集会
  • [Presentation] 休眠骨髄播種癌細胞の自律的分子特性2017

    • Author(s)
      前城 学, 神力 悟, 中村 拓哉, 城野 博史, 中山 秀樹, 安東 由喜雄, 松井 啓隆
    • Organizer
      第74回日本癌学会学術集会
  • [Presentation] 7q欠失白血病責任遺伝子Samd9/Samd9Lの初期エンドソームにおける生化学的機能解析2017

    • Author(s)
      長町 安希子, 松井 啓隆, 金井 昭教, 本田 浩章, 稲葉 俊哉
    • Organizer
      第74回日本癌学会学術集会
  • [Presentation] CYLDの発現低下は口腔扁平上皮癌のEGFR標的治療感受性を調節する2017

    • Author(s)
      神力 悟, 城野 博史, 前城 学, 中村 拓哉, 安東 由喜雄, 中山 秀樹, 松井 啓隆
    • Organizer
      第74回日本癌学会学術集会
  • [Presentation] 骨髄に潜伏する播種癌細胞の自律的分子特性2017

    • Author(s)
      前城 学, 神力 悟, 城野 博史, 安東 由喜雄, 松井 啓隆
    • Organizer
      第57回日本臨床化学会年次学術集会
  • [Presentation] 血液培養よりHelicobacter cinaediを分離した5症例の検討 (YIAシンポジウム)2017

    • Author(s)
      荻 泰裕, 山本 景一, 吉永 浩子, 土橋 紗央里, 福嶋 理香, 大隈 雅紀, 池田 勝義, 富田 純子, 河村 好章, 馬場 秀夫, 松井 啓隆
    • Organizer
      第57回日本臨床化学会年次学術集会
  • [Presentation] 災害医療と臨床検査 熊本地震 肺血栓塞栓症予防のための検診活動 KEEPプロジェクト活動報告2017

    • Author(s)
      今村 華奈子, 後藤 友紀, 松元 香織里, 大隈 雅紀, 松井 啓隆
    • Organizer
      日本臨床検査自動化学会 第49回大会
  • [Presentation] 当院における安全な輸血療法の為の取り組み 院内輸血ラウンドをとおして2017

    • Author(s)
      石原 綾子, 福吉 葉子, 米村 雄士, 有山 朝子, 吉田 朝子, 下山 治香, 井上 有子, 富永 るみ子, 齋藤 寿子, 眞鳥 千晶, 森川 由梨, 池田 勝義, 内場 光浩, 松井 啓隆
    • Organizer
      第65回日本輸血細胞治療学会総会
  • [Presentation] 熊本大学病院における臨床検査技師の病棟専任配置の取組み2017

    • Author(s)
      長島 美紀, 福吉 葉子, 大隈 雅紀, 池田 勝義, 松井 啓隆
    • Organizer
      第66回日本医学検査学会

URL: 

Published: 2018-12-17  

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