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2017 Fiscal Year Annual Research Report

LGI1を中心とするシナプス蛋白質ネットワークの老化と認知症の分子病態

Publicly Offered Research

Project AreaPrevention of brain protein aging and dementia
Project/Area Number 17H05709
Research InstitutionNational Institute for Physiological Sciences

Principal Investigator

深田 正紀  生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 教授 (00335027)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2019-03-31
Keywordsシナプス伝達 / 認知症 / タンパク質 / AMPA受容体 / LGI1 / ADAM22 / シナプス
Outline of Annual Research Achievements

神経シナプスの機能破綻は認知症発症の初期病態の一つと考えられている。これまでに、私共は脳内の速い興奮性シナプス伝達の大部分を担うAMPA型グルタミン酸受容体の制御機構の解明に取り組み、AMPA受容体制御蛋白質としてLGI1-ADAM22(リガンド-受容体)を見出した。また、LGI1-ADAM22の結合障害がてんかんや記憶障害を惹起することを明らかにしてきた。前回の公募研究では、(1) LGI1-ADAM22によるAMPA受容体制御機構の一端を明らかにし(Lovero et al, PNAS 2015)、(2) けいれんと知的障害を呈する患者において最初のADAM22変異を見出し、LGI1との結合能低下がその病態機構であることを見出した(Muona et al, Neurol Genet 2016)。本研究では、これまでの研究をさらに発展させ、LGI1-ADAM22の結合様式、分子経路、脳内局在の全容を明らかにすると共に、その破綻による病態機構を解明することを目指す。平成29年度は、LGI1-ADAM22のX線結晶構造解析の知見に基づき(東大、深井周也博士との共同研究)、LGI1-ADAM22がLGI1間の相互作用を介して、ヘテロ4量体として存在することを見出した。また、ヒト側頭葉てんかん患者に見られるLGI1変異のいくつかが、LGI1同士の相互作用に関わるアミノ酸残基と合致することを見出した。この変異を有する遺伝子改変マウスを作成したところ、全てのマウスが致死性てんかんを示すと共に、脳内においてLGI1-ADAM22からなる4量体形成が破綻していることを見出した。これらの知見は、LGI1-ADAM22間の結合のみならず、LGI1-LGI1間の結合も脳の安定な活動に必須であることを示しており、LGI1-ADAM22がシナプス間をつなぐ分子複合体であることを示唆すると言える。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

平成29年度は、LGI1-ADAM22、リガンド-受容体の存在様式、結合様式の詳細を明らかにすることができた。そして、当初予想していなかった様式(LGI1同士の相互作用を介したヘテロ4量体)でLGI1-ADAM22が蛋白質複合体を形成していることを見出した。さらに、この4量体形成が破綻するとin vivoでてんかん発作が生じることを明らかにした。これらの知見は本研究の目的の一つである「LGI1-ADAM22の結合様式、分子経路、脳内局在の全容を明らかにする」に大きく貢献できるものと考えられる。

Strategy for Future Research Activity

平成29年度の研究成果をさらに発展させ、(1) LGI1を中心とする蛋白質ネットワークの加齢に伴う変化、(2) LGI1-ADAM22分子経路の破綻による病態機構の解明、(3) 脳内LGI1の局在解析・可視化・定量法の開発を通して、LGI1-ADAM22システムの老化が認知症発症に果たす役割を解明していく。

  • Research Products

    (14 results)

All 2018 2017 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 1 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 4 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Utrecht University(オランダ)

    • Country Name
      NETHERLANDS
    • Counterpart Institution
      Utrecht University
  • [Journal Article] Structural basis of epilepsy-related ligand-receptor complex LGI1-ADAM222018

    • Author(s)
      Yamagata A, Miyazaki Y, Yokoi N, Shigematsu H, Sato Y, Goto-Ito S, Maeda A, Goto T, Sanbo M, Hirabayashi M, Shirouzu M, Fukata Y, Fukata M, Fukai S
    • Journal Title

      Nat Commun

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neurobiology of autoimmune encephalitis2018

    • Author(s)
      Fukata Masaki、Yokoi Norihiko、Fukata Yuko
    • Journal Title

      Curr Opin Neurobiol

      Volume: 48 Pages: 1~8

    • DOI

      10.1016/j.conb.2017.07.012

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] パルミトイル化修飾酵素を軸とした神経機能研究2018

    • Author(s)
      平田 哲也,深田 優子,深田 正紀
    • Journal Title

      生化学

      Volume: 90 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.14952/SEIKAGAKU.2018.90

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Dynamic Palmitoylation Targets MAP6 to the Axon to Promote Microtubule Stabilization during Neuronal Polarization2017

    • Author(s)
      Tortosa E, Adolfs Y, Fukata M, Pasterkamp RJ, Kapitein LC, Hoogenraad CC
    • Journal Title

      Neuron

      Volume: 94 Pages: 809~825

    • DOI

      10.1016/j.neuron.2017.04.042

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin2017

    • Author(s)
      Ogino H, Hisanaga A, Kohno T, Kondo Y, Okumura K, Kamei T, Sato T, Asahara H, Tsuiji H, Fukata M, Hattori M
    • Journal Title

      J Neurosci

      Volume: 37 Pages: 3181~3191

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.3632-16.2017

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] In situ screening for postsynaptic cell adhesion molecules during synapse formation2017

    • Author(s)
      Uemura T, Shiroshima T, Maeda A, Yasumura M, Shimada T, Fukata Y, Fukata M, Yoshida T
    • Journal Title

      J Biochem

      Volume: 162 Pages: 295~302

    • DOI

      10.1093/jb/mvx030

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Coupling of a voltage-gated Ca2+ channel homolog with a plasma membrane H+-ATPase in yeast2017

    • Author(s)
      Cho T, Ishii-Kato A, Fukata Y, Nakayama Y, Iida K, Fukata M, Iida H
    • Journal Title

      Genes Cells

      Volume: 22 Pages: 94~104

    • DOI

      10.1111/gtc.12458

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Epilepsy and synaptic proteins2017

    • Author(s)
      Fukata Yuko、Fukata Masaki
    • Journal Title

      Curr Opin Neurobiol

      Volume: 45 Pages: 1~8

    • DOI

      10.1016/j.conb.2017.02.001

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Pathophysiological role of epilepsy-related LGI1 and ADAM22 in hippocampal synaptic development2017

    • Author(s)
      Masaki Fukata
    • Organizer
      Spring Hippocampal Research Conference
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Local palmitoylation machinery in the postsynaptic nanodomain organization2017

    • Author(s)
      Masaki Fukata
    • Organizer
      5th Annual iGluR Retreat
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Role of local palmitoylation machinery in the postsynaptic nanodomain organization2017

    • Author(s)
      Masaki Fukata, Norihiko Yokoi, Yuko Fukata
    • Organizer
      13th International congress of the Polish Neuroscience Society
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 局所パルミトイル化サイクルによるシナプス・ナノドメイン構築2017

    • Author(s)
      Masaki Fukata
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • Invited
  • [Remarks] 自然科学研究機構 生理学研究所 生体膜研究部門ホームページ

    • URL

      http://www.nips.ac.jp/fukata/

URL: 

Published: 2018-12-17   Modified: 2022-05-18  

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