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2017 Fiscal Year Annual Research Report

Understanding the molecular mechanism of neo-self generation by cellular senescence

Publicly Offered Research

Project AreaCreation, function and structure of neo-self
Project/Area Number 17H05794
Research InstitutionEhime University

Principal Investigator

山下 政克  愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (00311605)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2019-03-31
Keywords細胞老化 / ミトコンドリア / mTOR / Menin
Outline of Annual Research Achievements

本年度は腫瘍抑制因子menin欠損をした活性化CD8 T細胞,menin欠損骨髄由来樹状細胞(BMDC)を老化細胞モデルとして老化に伴うネオ・セルフ生成に関する解析を行なった。その結果、抗原刺激後7日目においてmenin欠損活性化CD8 T細胞内のミトコンドリアでは、正常活性化CD8 T細胞ミトコンドリアに比べ,ROSの上昇、膜電位の低下が認められた。menin欠損活性化CD8 T細胞内では,ユビキチン化タンパク質の蓄積していたことから,タンパク質分解異常が起こっていると考えられた。さらに、透過型電子顕微鏡を用いた解析から、menin欠損活性化CD8 T細胞では形態的にも異常なミトコンドリアが多数存在し、マイトファジー不全が誘導されている可能性が示された。これらの結果は,meninは活性化CD8 T細胞のミトコンドリア機能の維持に必要な分子であることを示している。また、menin欠損CD8 T細胞で見られたこれらのミトコンドリア異常は、抗原刺激時にラパマイシン処理することにより抑制されたことから,mTORC1の活性化が関与していることが分かった。さらに、menin欠損CD8 T細胞において、抗原刺激時のmTORシグナル活性が正常CD8 T細胞に比べ高いことも見いだしている。現在、menin欠損CD8 T細胞におけるmTORシグナルとミトコンドリア異常との関係を解析中である。一方、menin欠損BMDCを用いた解析では、menin欠損BMDCにおいてMHCクラスII、CD40、CD80の発現が野生型BMDCに比べ上昇していることが分かった。現在、TLR7またはTLR9リガンド刺激による炎症性因子の発現変化について解析を進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

T細胞ミトコンドリア機能におけるmeninの役割解析は、当初の計画以上に進んでいる。一方,樹状細胞をはじめとした抗原提示細胞での解析の進捗はやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

昨年度に達成できなかったMenin欠損骨髄由来樹状細胞(BMDC)における、効率的な細胞老化誘導方法をまず確立する。申請者らは、マイトファジーの亢進と障害を介してオートファゴソーム内に放出されるmtDNAを認識して活性化したTLR9シグナル伝達経路が、細胞老化に伴うネオ・セルフ生成に関与していると予想している。実際に、これらTLRを介したシグナルにより炎症性サイトカインやI型インターフェロン産生が誘導されるだけでなく、MHCクラスIIやCD80/CD86などの共刺激分子の発現も増強することが報告されている。そこで、今年度は作製した老化細胞モデルであるmenin欠損BMDCにおけるMHCクラスII、CD80/CD86分子の発現、I型インターフェロンの産生におけるmtDNAの役割について検討する。また、menin欠損老化T細胞と正常T細胞から調製したmtDNAに対するBMDCの応答について、IL-1β、IL-6、TNFαなどの炎症性サイトカイン産生、MHCクラスII、CD80/CD86分子の発現などを指標に解析を行なう。

  • Research Products

    (5 results)

All 2017 Other

All Presentation (4 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Presentation] Meninはグルタミン代謝とヒストンH3K27脱メチル化調節を介してCD8 T細胞老化を制御する2017

    • Author(s)
      鈴木淳平,桑原誠,山田武司,安川正貴、山下政克
    • Organizer
      第79回日本血液学会学術集会
  • [Presentation] The tumor suppressor men in epigenetically regulates CD8 T cell senescence via the modulation of glutamine metabolism2017

    • Author(s)
      junpei Suzuki, Makoto Kuwahara, Takeshi Yamada, Masaki Yasukawa, Masakatsu Yamashita
    • Organizer
      The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • [Presentation] T細胞老化の代謝・エピゲノム調節による加齢関連疾患の制御2017

    • Author(s)
      山下政克,桑原誠,鈴木淳平,山田武司
    • Organizer
      日本食品免疫学会2017年度大会
    • Invited
  • [Presentation] Metabolic regulation of T cell senescence by Menin2017

    • Author(s)
      Masakatsu Yamashita
    • Organizer
      KEYSTONE SYMPOSIA, Aging and Mechanisms of Aging-Related Disease
  • [Remarks] 愛媛大学大学院医学系研究科免疫学・感染防御学講座

    • URL

      http://ehime-u-immunology.com

URL: 

Published: 2018-12-17  

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