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2018 Fiscal Year Annual Research Report

遺伝子サイレンシング機構の破綻によるネオセルフ生成と、免疫活性化の検証

Publicly Offered Research

Project AreaCreation, function and structure of neo-self
Project/Area Number 17H05801
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

竹馬 俊介  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50437208)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2019-03-31
Keywords免疫寛容 / エピジェネティクス / 自己免疫 / 新規抗原
Outline of Annual Research Achievements

TRIM28は、ヘテロクロマチンタンパク、ヒストン脱メチル化酵素およびヒストンメチル化酵素と会合し、抑制性ヒストン修飾によりグローバルに転写抑制を起こす役割を持つ分子である。TRIM28は初期発生で必須の働きを行うが、体細胞、とくに免疫系での意義は知られていなかった。研究代表者は、TRIM28分子をマウスのTリンパ球で特異的に欠失させると、自己反応性のIL-17産生性ヘルパーT細胞(Th17)が分化、活性化し、自己免疫疾患を発症して早期に死亡することを報告してあり、 (Chikuma et al. Nat.Immunol. 2013)当研究ではたらにこの分子の、免疫系での役割を明らかにしようとしている。
昨年度までに、TRIM28を、抗原提示細胞で特異的欠損するマウスを作成し、これらマウスの抗原提示細胞による抗原提示能が上昇し、Tリンパ球をよく活性化すること、特に、自家リンパ球混合反応(auto MLR)において、TRIM28欠損
抗原提示細胞が自家のT細胞を強く活性化する現象を見出した。これは新規抗原が生成されていることを示唆するデータである。昨年度に検出した、TRIM28欠損下で有意に発現上昇した遺伝子群について、その発現上昇の詳細を検討した。上昇した遺伝子の中には①クロマチン免疫沈降解析により、明らかに遺伝子調節領域の抑制性修飾が解けているもの②炎症関連遺伝子③酸化ストレス因子の、少なくとも3グループが存在することがわかった。また、いくつかの免疫関連遺伝子は、実際にTRIM28欠損下で、タンパクレベルで発現し、リンパ球に新規抗原として認識され、免疫活性化に寄与していることがわかった。
また、メモリーT細胞の調節機構や、制御性T細胞の制御機構について論文発表した。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (5 results)

All 2019 2018

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 1 results)

  • [Journal Article] PDIP38/PolDIP2 controls the DNA damage tolerance pathways by increasing the relative usage of translesion DNA synthesis over template switching.2019

    • Author(s)
      Tsuda M, Ogawa S, Ooka M, Kobayashi K, Hirota K, Wakasugi M, Matsunaga T, Sakuma T, Yamamoto T, Chikuma S, Sasanuma H, Debatisse M, Doherty AJ, Fuchs RP, Takeda S
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 14 Pages: e0213383

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0213383

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Loss of TET proteins in regulatory T cells promotes abnormal proliferation, Foxp3 destabilization, and IL-17 expression.2019

    • Author(s)
      Nakatsukasa H, Oda M, Yin J, Chikuma S, Ito M, Koga-Iizuka M, Someya K, Kitagawa Y, Ohkura N, Sakaguchi S, Koya I, Sanosaka T, Kohyama J, Tsukada YI, Yamanaka S, Takamura-Enya T, Lu Q, Yoshimura A
    • Journal Title

      Int Immunol

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1093/intimm/dxz008.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Brain regulatory T cells suppress astrogliosis and potentiate neurological recovery.2019

    • Author(s)
      Ito M, Komai K, Mise-Omata S, Iizuka-Koga M, Noguchi Y, Kondo T, Sakai R, Matsuo K, Nakayama T, Yoshie O, Nakatsukasa H, Chikuma S, Shichita T, Yoshimura A
    • Journal Title

      Nature

      Volume: 565 Pages: 246-250

    • DOI

      10.1038/s41586-018-0824-5.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reprogramming of Th1 cells into regulatory T cells through rewiring of the metabolic status.2018

    • Author(s)
      Kanamori M, Nakatsukasa H, Ito M, Chikuma S, Yoshimura A
    • Journal Title

      Int Immunol

      Volume: 30 Pages: 357-373

    • DOI

      10.1093/intimm/dxy043.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Generation and application of human induced-stem cell memory T cells for adoptive immunotherapy.2018

    • Author(s)
      Kondo T, Imura Y, Chikuma S, Hibino S, Omata-Mise S, Ando M, Akanuma T, Iizuka M, Sakai R, Morita R, Yoshimura A
    • Journal Title

      Cancer Sci.

      Volume: 109 Pages: 2130-2140

    • DOI

      10.1111/cas.13648.

    • Peer Reviewed

URL: 

Published: 2019-12-27  

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