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2018 Fiscal Year Annual Research Report

細胞の生存と死を決定する制御システムの数理モデル化

Publicly Offered Research

Project AreaIntegrative understanding of biological signaling networks based on mathematical science
Project/Area Number 17H06002
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

藤田 宏明  京都大学, 医学研究科, 助教 (90738006)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2019-03-31
KeywordsNF-kBシグナル / 細胞死 / 数理モデル / LUBAC
Outline of Annual Research Achievements

前年までにLUBAC、OTULIN、CYLD欠損細胞を作成しており、シグナル制御において異なる役割を担っていることを見出していた。特に、OTULIN欠損細胞ではIKK活性化が遷延したが、CYLD欠損細胞では一過性にIKK活性化が上昇するものの野生型細胞と同様に定常状態に戻ることを見出しており、その分子メカニズムの解明と数理モデル化を行った。細胞をFLAGタグを付加したTNF-aで刺激後、FLAG抗体で免疫沈降しTNF受容体近傍で生成される直鎖量、また集積する因子の量を評価した。その結果、OTULIN欠損細胞では直鎖量が増加し、遷延したのに対し、CYLD欠損細胞では一過性に上昇するものの野生型と同様に定常状態に戻ることを見出した。これらの結果はIKK活性化の結果と一致しており、得られた実測データを元に数理モデルを改変した。また、OTULIN欠損細胞では直鎖量は増加するが、RIP1に付加されるユビキチン鎖の量は減少することを見出した。OTULIN欠損細胞では直鎖量は増加するものの、細胞死は亢進することが報告されている。RIP1のユビキチン化が減少することは細胞死が亢進することと一致するため、上記メカニズムの解明を行っている。特に、直鎖を認識し、K63型ユビキチン鎖を切断するA20に着目し、A20欠損細胞を作成し、NF-kB活性化が遷延することを見出している。より詳細な分子メカニズムの解析を行い、数理モデルへの還元を行なっている。またTNF受容体による細胞死の機構をシュミレーションするために、NF-kB活性化によって転写され抗細胞死に働くFLIPの欠損細胞を作成した。今後、薬剤依存的にFLIPの発現量を調整して入れ戻しを行い、細胞死が抑制されるFLIPの量を定量し、数理モデルに還元する。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (4 results)

All 2019 2018

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Cooperative domain formation by homologous motifs in HOIL-1L and SHARPIN plays crucial roles in LUBAC stabilization.2018

    • Author(s)
      1.Fujita H, Tokunaga A, Shimizu S, Whiting AL, Aguilar-Alonso F, Takagi K, Walinda E, Sasaki Y, Shimokawa T, Mizushima T, Ohki I, Ariyoshi M, Tochio H, Bernal F, Shirakawa M, and Iwai K.,
    • Journal Title

      Cell reports

      Volume: 23(4) Pages: 1192-1204

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2018.03.112.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] LUBAC安定化機構の解明と応用2019

    • Author(s)
      藤田宏明
    • Organizer
      東大医科研若手シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] Mathematical modeling of biological systems that regulate cell survival and death2019

    • Author(s)
      藤田宏明
    • Organizer
      数理シグナル 第一回国際シンポジウム
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 細胞の生存と死を決定する制御システムの数理モデル化2018

    • Author(s)
      藤田宏明
    • Organizer
      第27回 がん転移学会 シンポジウム

URL: 

Published: 2020-03-17  

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