2019 Fiscal Year Annual Research Report
特定の立体構造を有する生物活性中分子の汎用創製手法の確立
Publicly Offered Research
| Project Area | Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis. |
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| Project/Area Number |
18H04382
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
後藤 佑樹 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (70570604)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ペプチド / 中分子 / 環状ペプチド / 阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
中分子化合物を医薬品や研究ツールとして活用する試みが近年盛んに行われている。既存の生物活性中分子開発戦略の多くは、スクリーニングで発見した天然物や人工中分子を親化合物とし、より良い活性を示すものに『改良』していくものが中心であった。一方で本研究では、広い作用面を介して標的と相互作用できる中分子大規模ライブラリーの試験管内分子進化法の活用により、任意の生物活性を有する中分子化合物をテーラーメイドに『創製』する新技術の確立を目標とする。具体的には、改変翻訳系を用いた遺伝暗号のリプログラミング技術を活用することで、非タンパク質性アミノ酸ブロックを含む環状ペプチドを翻訳合成を達成する。これにより、既存のαペプチドとはその構造特性が大きく異なる生物活性ペプチド中分子を創製することを最終目標として掲げる。昨年度までに、大環状化と特定の立体構造形成の両方を誘起できる人工残基を設計し、さらに遺伝暗号のリプログラミング法によりこれら人工残基を含んだ人工環状ペプチドを翻訳合成できることも実証した。
本年度は、シクロプロパンユニットを含む人工アミノ酸を開始残基として用いて、中分子環状ペプチドライブラリーの構築に成功した。モデルペプチド配列をもちいた実験により、このシクロプロパン含有アミノ酸を用いることで、得られるライブラリー中に含まれるlariat-tail型の環状ペプチドの生成が抑制され、大環状型の構造をもったペプチドライブラリーを効率良く生産できることを示した。実際に、試験管内分子選択実験により、標的として設定した酵素をnMオーダーで阻害する大環状型の新規中分子ペプチド薬剤の開発に成功した。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(21 results)
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[Journal Article] Exploring the Post-translational Enzymology of PaaA by mRNA Display2020
Author(s)
Fleming, S. R., Himes, P. M., Ghodge, S. V., Goto, Y., Suga, H., Bowers, A. A.
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Journal Title
J Am Chem Soc
Volume: 142
Pages: 5024-5028
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Improved Stability of siRNA-Loaded Lipid Nanoparticles Prepared with a PEG-Monoacyl Fatty Acid Facilitates Ligand-Mediated siRNA Delivery2020
Author(s)
Sakurai, Y., Mizumura, W., Ito, K., Iwasaki, K., Katoh, T., Goto, Y., Suga, H., Harashima, H.
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Journal Title
Mol Pharm
Volume: 17
Pages: 1397-1404
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ribosomal Formation of Thioamide Bonds in Polypeptide Synthesis2019
Author(s)
Maini, R., Kimura, H., Takatsuji, R., Katoh, T., Goto, Y., Suga, H.
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Journal Title
J Am Chem Soc
Volume: 141
Pages: 20004-20008
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Chemoenzymatic Posttranslational Modification Reactions for the Synthesis of Psi[CH2 NH]-Containing Peptides2019
Author(s)
Kato, Y., Kuroda, T., Huang, Y., Ohta, R., Goto, Y., Suga, H.
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Journal Title
Angew Chem Int Ed Engl
Volume: 59
Pages: 684-688
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Generation of non-standard macrocyclic peptides specifically binding TSC-22 homologous gene-12019
Author(s)
Tran, S. T. P., Hipolito, C. J., Suzuki, H., Xie, R., Kim Tuyen, H. D., Dijke, P. T., Terasaka, N., Goto, Y., Suga, H., Kato, M.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 516
Pages: 445-450
DOI
Peer Reviewed
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