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2019 Fiscal Year Annual Research Report

Topology selective stabilization of G-quadruplexes by middle size compounds

Publicly Offered Research

Project AreaMiddle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
Project/Area Number 18H04387
Research InstitutionTokyo University of Agriculture and Technology

Principal Investigator

長澤 和夫  東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (10247223)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2020-03-31
Keywordsグアニン4重鎖 / リガンド / トポロジー / オキサゾール
Outline of Annual Research Achievements

グアニン四重鎖(G4)は1本鎖の配列で動的に形成される核酸高次構造での一つであり、G4に結合するタンパク質を介して、複製や転写等、様々な生命現象を制御する。G4は、配列や生体内環境により様々なトポロジーを形成する。これらはG主鎖の方向により、パラレル、アンチパラレル、ハイブリッドの3種に大別される。G4に結合するタンパク質は、これらのトポロジーから選択的に標的となるトポロジーを認識する。そこで本研究では、多様なトポロジーの中から一つのトポロジーを選択的に形成するG4リガンドの開発を目的とした。当該リガンドの開発により、標的とするトポロジーに由来するG4結合タンパク質の機能を明らかにし制御することが期待できる。
これまで我々は、大環状ポリオキサゾールを中分子型G4リガンドとして開発してきた。そこで当該骨格の構造展開を行うことで、トポロジー選択的なリガンドの創製を検討することとした。
大環状ヘキサオキサゾール6OTDについて、6OTD基本骨格に導入する側鎖の数と当該側鎖の官能基、加えてオキサゾールの連結数に着目した構造展開を系統的に行った。その結果、6PTD骨格に4つのアミノアルキル基を対称的に導入したリガンドが、パラレル型G4を選択的に誘起し安定化することを見出した。このリガンドは、パラレル型G4に存在する4つのグルーブと導入した4つの側鎖が相互作用することで当該トポロジーを安定化することが、ドッキングスタディにより示唆された。
一方アンチパラレル型トポロジーについては、6OTDを鎖状型に構造展開することで選択的に認識するリガンドを創製することができた。ドッキングスタディにより、3オキサゾール部がテロメアG4のGカルテット構造を、また他の3オキサゾール部がグルーブをそれぞれ認識することで、当該リガンドの選択制が獲得されていることが示唆された。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (4 results)

All 2021 2020

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Selective alkylation of parallel G-quadruplex structure2021

    • Author(s)
      Onizuka Kazumitsu、Ganbold Erchissaran、Ma Yue、Sasaki Shogo、Hazemi Madoka E.、Chen Yutong、Sato Norihiro、Ozawa Mamiko、Nagasawa Kazuo、Nagatsugi Fumi
    • Journal Title

      Organic & Biomolecular Chemistry

      Volume: 19 Pages: 2891~2894

    • DOI

      10.1039/D0OB02365E

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Target identification of a macrocyclic hexaoxazole G-quadruplex ligand using post-target-binding visualization2020

    • Author(s)
      Yasuda Mizuho、Ma Yue、Okabe Sachiko、Wakabayashi Yuki、Su Dongdong、Chang Young-Tae、Seimiya Hiroyuki、Tera Masayuki、Nagasawa Kazuo
    • Journal Title

      Chemical Communications

      Volume: 56 Pages: 12905~12908

    • DOI

      10.1039/D0CC04957C

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Linear consecutive hexaoxazoles as G4 ligands inducing chair-type anti-parallel topology of a telomeric G-quadruplex2020

    • Author(s)
      Sasaki Shogo、Ma Yue、Ishizuka Takumi、Bao Hong-Liang、Hirokawa Takatsugu、Xu Yan、Tera Masayuki、Nagasawa Kazuo
    • Journal Title

      RSC Advances

      Volume: 10 Pages: 43319~43323

    • DOI

      10.1039/D0RA09413G

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] オキサゾール骨格を有するグアニン四重鎖特異的turn-on型リガンドの開発2021

    • Author(s)
      綿谷成恭、 若林勇樹、 馬悦、寺正行、 長澤和夫
    • Organizer
      日本化学会 第101回春季年会

URL: 

Published: 2021-12-27  

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