2018 Fiscal Year Annual Research Report
緑膿菌選択的化学コミュニケーション分子の機能解明と創薬シーズへの展開
Publicly Offered Research
| Project Area | Frontier research of chemical communications |
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| Project/Area Number |
18H04599
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
市川 聡 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60333621)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 薬剤耐性緑膿菌 / 天然物 / ヌクレオシド系抗生物質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本申請研究では、緑膿菌選択的に抗菌活性を示すウリジルペプチド系化学コミュニケーション分子の取り込み機能解明を行うとともに、積極的に創薬シーズへと展開すべく以下の項目を遂行する。１）ムレイドマイシンの光クロスリンクプローブを用いた化学生物学的手法と、ムレイドマイシン耐性菌の全ゲノムシークエンス解析による遺伝学的手法により、外膜に存在するムレイドマイシンのトランスポーターを同定する。２）ムレイドマイシン誘導体ライブラリーを用いた網羅的解析により、in vivoで緑膿菌にも有効な誘導体を探索する。３）緑膿菌へのムレイドマイシン取り込み機構を利用した「トロイの木馬型」新規抗緑膿菌薬のリード開発を目指す。平成30年度は、まず各種誘導体合成全般を供給可能な固相合成法を確立することで、本申請研究遂行の化合物供給の技術基盤を築いた。以下の各研究項目を並行して遂行した。
１）化学コミュニケーション分子プローブであるムレイドマイシンの光クロスリンクプローブを合成した。さらにこれらの官能基の導入位置を変えたり、ベンゾイルフェニル（ベンゾフェノン）基などの光クロスリンク官能基、アジド基などの他の足掛かりリンカーを導入したプローブも併せて合成した。２）網羅的化学コミュニケーション分子ライブラリー構築の初期段階として、8個程度の新規誘導体を合成した。最も強いMraY阻害活性を有する誘導体とAquifex aeolicus 由来MraYとの複合体のX線結晶構造解析を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成30年度の当初目的である、ムレイドマイシンの各種光クロスリンクプローブの合成、網羅的化学コミュニケーション分子ライブラリー構築の初期段階として、強力なMraY阻害活性・抗緑膿菌活性を有する新規誘導体の開発、Aquifex aeolicus 由来MraYとの複合体のX線結晶構造解析を行う事ができ、平成31年度の研究推進へ移行できているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
各研究項目をさらに推進し、緑膿菌へのムレイドマイシン取り込み機構を利用した「トロイの木馬型」新規抗緑膿菌薬の開発に着手する。
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