2018 Fiscal Year Annual Research Report
A platform for predicting pharmacological actions of chemical compounds
Publicly Offered Research
| Project Area | Frontier research of chemical communications |
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| Project/Area Number |
18H04616
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
金子 周司 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60177516)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 化学構造 / 薬理作用 / モデルフリー / 機械学習 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
リガンドの薬理作用プロファイルからヒトでの薬効・副作用を高精度で予測することは、医薬品の開発成功率を高める上でも、重大な薬害を未然に防ぐという点でも重要であるが、未だ実現されていない。米国FDAでは、どの医薬品を使った患者でどのような有害事象（副作用）が発生したか、という何百万件ものレポートを集積し公開している（FAERS）。
本研究では、新規化合物の薬理作用予測モデルを構築し、世界最大の薬物副作用データベースであるFAERSと組み合わせることで、新規リガンドのヒトでの薬効・副作用を予測する統合解析プラットフォームを確立する。
当初計画に沿って、本年度は下記の項目を実施した。
1. 化学構造のみから薬理作用を予測するモデルを開発するため、グラフ畳込みネットワークによる特徴量抽出法を導入し、ChEMBLに含まれる薬理作用データの予測性能を基に、ネットワーク構造の最適化を行った。最適化した構造のネットワークを用いることで、抗うつ薬の作用標的であるセロトニントランスポーター、および依存性薬物の作用標的であるドパミントランスポーターへの親和性を高精度で予測することに成功した。
2. 薬物の作用標的となる各受容体・トランスポーターに対して高い親和性を示す新規化合物を得るため、Drug-likeな化学構造を自動生成するプログラムを導入し、生成された化学構造を上記の予測モデルへと入力し各標的への親和性を予測した。その結果、セロトニントランスポーター、ドパミントランスポーターそれぞれに対する予測IC50/Kiが1 nMを下回る新規構造を複数得ることに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初計画通り、医薬品の受容体への作用強度を予測可能なモデルの構築に成功していること、抗うつ薬として作用し得る可能性のある新規化合物を複数同定することに成功していることから、概ね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初計画に基づき、ChEMBLに含まれる薬物標的のそれぞれに対する作用予測モデルを作製するとともに、作製したモデルを用いてFAERSに含まれる化合物の薬理作用の予測を行う。さらに、FAERSの解析データを元に各化合物の副作用発現確率・薬効発現確率を算出し、上記の薬理作用情報と併せて解析することで、研究目的を達成する。
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[Journal Article] Manipulation of dorsal raphe serotonergic neurons modulates active coping to inescapable stress and anxiety-related behaviors in mice and rats.2019
Author(s)
Naoya Nishitani, Kazuki Nagayasu, Nozomi Asaoka, Mayumi Yamashiro, Chihiro Andoh, Yuma Nagai, Haruko Kinoshita, Hiroyuki Kawai, Norihiro Shibui, Beihui Liu, James Hewinson, Hisashi Shirakawa, Takayuki Nakagawa, Hitoshi Hashimoto, Sergey Kasparov, Shuji Kaneko
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Journal Title
Neuropsychopharmacology
Volume: 44
Pages: 721-732
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] TRPM2 confers susceptibility to social stress but is essential for behavioral flexibility.2018
Author(s)
Chihiro Andoh, Naoya Nishitani, Emina Hashimoto, Yuma Nagai, Keizo Takao, Tsuyoshi Miyakawa, Takayuki Nakagawa, Yasuo Mori, Kazuki Nagayasu, Hisashi Shirakawa, Shuji Kaneko
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Journal Title
Brain Res.
Volume: 1704
Pages: 68-77
DOI
Peer Reviewed
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