2019 Fiscal Year Annual Research Report
Integrative functional analysis of G-quadruplex nucleic acids by utilizing natural and synthetic chemical tool molecules
Publicly Offered Research
| Project Area | Frontier research of chemical communications |
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| Project/Area Number |
18H04633
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
清宮 啓之 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子生物治療研究部, 部長 (50280623)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | グアニン４重鎖 / テロメア / 天然化合物 / バイオプローブ / オミクス解析 / 化学シグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
放線菌Streptomyces anulatus由来の強力なG4安定化物質（G4リガンド）であるテロメスタチンおよびその合成誘導体、ならびにこれらと母核構造の異なるG4リガンドPhen-DC3を処理したヒト細胞について、G4および核内DNA損傷フォーカスの定量解析、GeneChipマイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析および変動パスウェイ解析を実施し、G4の安定化に伴う細胞内応答パターンを包括的に捉えた多層データベースを拡充した。網羅的遺伝子発現解析では、多くのリガンドおよび細胞に共通してミトコンドリアゲノム由来遺伝子群への影響が検出された。ミトコンドリアゲノムにはG4形成配列が豊富に存在し、同ゲノム由来遺伝子の発現変動はG4リガンドの選択的な薬力学効果を示すバイオマーカーとなる可能性が示唆された。なお、G4リガンドを処理した細胞において、ミトコンドリアの形態および機能に顕著な変化は認められなかった。一方、G4リガンドの増殖阻害効果が顕著に現れた膵がん細胞株に着目し、G4リガンド処理によって発現変動するタンパク質を網羅同定した。発現低下したタンパク質をコードする遺伝子のセンス鎖には、G4形成配列が有意に多く含まれていた。このことから、転写されたRNA上のG4がリガンドで安定化され、翻訳の障害となる可能性が示唆された。また、本領域A03班の「化学シグナルの統合解析法」に関する成果として、JFCR_LinCAGE遺伝子発現データベースなどの化合物プロファイリング技術を活用し、患者由来胃がん細胞のCD44陽性がん幹細胞画分の生存因子として上皮増殖因子受容体（EGFR）を同定することに成功した。さらにシングルセルRNA解析により、患者由来胃がん細胞の生存因子としてアルデヒド脱水素酵素ALDH1A3を同定した。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Design and Discovery of an Orally Efficacious Spiroindolinone-Based Tankyrase Inhibitor for the Treatment of Colon Cancer.2020
Author(s)
Shirai F, Mizutani A, Yashiroda Y, Tsumura T, Kano Y, Muramatsu Y, Chikada T, Yuki H, Niwa H, Sato S, Washizuka K, Koda Y, Mazaki Y, Jang MK, Yoshida H, Nagamori A, Okue M, Watanabe T, Kitamura K, Shitara E, Honma T, Umehara T, et al.
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Journal Title
J Med Chem
Volume: 63
Pages: 4183-4204
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Epidermal growth factor receptor mRNA expression: A potential molecular escape mechanism from regorafenib.2020
Author(s)
Matsusaka S, Hanna DL, Ning Y, Yang D, Cao S, Berger MD, Miyamoto Y, Suenaga M, Dan S, Mashima T, Seimiya H, Zhang W, Lenz HJ.
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 111
Pages: 441-450
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A phase I study to determine the maximum tolerated dose of trifluridine/tipiracil and oxaliplatin in patients with refractory metastatic colorectal cancer: LUPIN study.2020
Author(s)
Suenaga M, Wakatsuki T, Mashima T, Ogura M, Ichimura T, Shinozaki E, Nakayama I, Osumi H, Ota Y, Takahari D, Chin K, Seimiya H, Yamaguchi K.
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Journal Title
Invest New Drugs
Volume: 38
Pages: 111-119
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Discovery of Novel Spiroindoline Derivatives as Selective Tankyrase Inhibitors.2019
Author(s)
Shirai F, Tsumura T, Yashiroda Y, Yuki H, Niwa H, Sato S, Chikada T, Koda Y, Washizuka K, Yoshimoto N, Abe M, Onuki T, Mazaki Y, Hirama C, Fukami T, Watanabe H, Honma T, Umehara T, Shirouzu M, Okue M, Kano Y, Watanabe T, et al.
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Journal Title
J Med Chem
Volume: 62
Pages: 3407-3427
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Meeting report of the 14th Japan-Korea joint symposium on cancer and aging research: current status of translational research and approaches to precision medicine.2019
Author(s)
Sueoka E, Watanabe T, Mashima T, Shirakami Y, Komori A, Matsuo K, Yoshikawa HY, Cho KA, Park TJ, Seimiya H, Kim EG, Suganuma M, Chung J.
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Journal Title
J Cancer Res Clin Oncol
Volume: 145
Pages: 1263-1271
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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