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2018 Fiscal Year Annual Research Report

Regulation of biological functions by very long-chain lipids and molecular mechanism of the related pathology

Publicly Offered Research

Project AreaQuality of lipids in biological systems
Project/Area Number 18H04664
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

木原 章雄  北海道大学, 薬学研究院, 教授 (50333620)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2020-03-31
Keywords脂質 / 脂肪酸 / 極長鎖脂肪酸 / スフィンゴ脂質 / 代謝
Outline of Annual Research Achievements

極長鎖脂肪酸の産生を担う脂肪酸伸張酵素ELOVL1の遺伝子変異がヒトにおいて皮膚神経疾患を引き起こすことを明らかにした。この変異はヘテロ接合性デノボELOVL1突然変異(c.494C>T; p.S165F)であった。患者は表皮の過剰増殖と角化の亢進(魚鱗癬)を示した。また,神経症状として痙性対麻痺,中枢性眼振,視力低下などが観察された。脳白質において脱髄が観察され,痙性対麻痺および中枢性眼振の原因となっていると考えられた。一方,視神経が萎縮しており,視力低下の原因となっていた。この変異は,ELOVL1の酵素活性を失わせた。一方,ドミナントネガティブ効果は示さなかった。この変異体の細胞内局在は正常であった。患者の細胞中では炭素数(C)24の鎖長を持つセラミドとスフィンゴミエリンが減少していた。
Elovl1の遺伝子のノックアウト(KO)マウスは,皮膚バリア異常のために新生致死となる。そこで,神経系を含めた極長鎖脂肪酸の皮膚バリア形成以外の機能を解明するために皮膚でのみElovl1の発現を回復したマウス(皮膚バリアレスキューElovl1 KOマウス)を作成し,解析した。このマウスの血清を用いた各種生化学試験では異常は観察されなかった。脳におけるC24セラミドの量の低下が観察された。
不飽和結合を2つ持つ極長鎖脂肪酸(C24:2)は広範な組織のスフィンゴ脂質中に存在する。C24:2スフィンゴミエリンは飽和タイプのC24:0スフィンゴミエリンに比べ,脂質マイクロドメインにおける局在量が少なかった。皮膚バリアレスキューElovl1 KOマウスの脾臓,小腸ではC24:2セラミド量が減少しており,Elovl1がC18:2アシルCoAからC24:2アシルCoAへのアシル基の伸張を行うことが明らかになった。また,セラミド合成酵素CERS2の遺伝子KO細胞中でもC24:2セラミドが減少していたことから,ELOVL1が産生したC24:2アシルCoAを利用してCERS2がC24:2セラミドを産生することが明らかとなった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本年度の交付申請書に記載した内容はすべて完了した。ELOVL1変異患者の解析に関しては交付申請書に記載していなかった病理学的な解析に成功した。また,C24:2極長鎖セラミドの解析においても,本年度の交付申請書に記載していなかったマイクロドメイン局在の減少やセラミド合成酵素CERS2の合成への関与を明らかにした。

Strategy for Future Research Activity

皮膚バリアレスキューElovl1 KOマウスの脳における詳細な解析(電子顕微鏡による詳細なミエリンの観察,ミエリン特異的タンパク質による免疫染色など)を行う。また,皮膚バリアレスキューElovl1 KOマウスの行動実験バッテリー,特に痙性対麻痺,中枢性眼振,視力低下に関連する項目を行う。質量分析によってセラミド以外の脂質の詳細な解析を行う。特にミエリンに多く存在するガラクトシルセラミド,スルファチド,スフィンゴミエリン,エタノールアミンプラズマロージェンの定量を行う。減少が見られた脂質の合成酵素の活性測定,発現量の解析を行い,神経症状発症の分子機構の解明を行う。

  • Research Products

    (16 results)

All 2019 2018 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 7 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 1 results) Remarks (2 results)

  • [Int'l Joint Research] ベルリン医科大学(ドイツ)

    • Country Name
      GERMANY
    • Counterpart Institution
      ベルリン医科大学
  • [Journal Article] Neural symptoms in a gene knockout mouse model of Sjogren-Larsson syndrome are associated with a decrease in 2-hydroxygalactosylceramide2019

    • Author(s)
      Kanetake Tsukasa, Sassa Takayuki, Nojiri Koki, Sawai Megumi, Hattori Satoko, Miyakawa Tsuyoshi, Kitamura Takuya, Kihara Akio
    • Journal Title

      The FASEB Journal

      Volume: 33 Pages: 928~941

    • DOI

      10.1096/fj.201800291R

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] De novo mutation in ELOVL1 causes ichthyosis, acanthosis nigricans, hypomyelination, spastic paraplegia, high frequency deafness and optic atrophy2019

    • Author(s)
      Mueller Noomi, Sassa Takayuki, Morales-Gonzalez Susanne, Schneider Joanna, Salchow Daniel J, Seelow Dominik, Knierim Ellen, Stenzel Werner, Kihara Akio, Schuelke Markus
    • Journal Title

      Journal of Medical Genetics

      Volume: 56 Pages: 164~175

    • DOI

      10.1136/jmedgenet-2018-105711

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Yeast Mpo1 is a novel dioxygenase that catalyzes the α-oxidation of a 2-hydroxy fatty acid in an Fe2+-dependent manner2019

    • Author(s)
      Seki Naoya, Mori Keisuke, Kitamura Takuya, Miyamoto Masatoshi, Kihara Akio
    • Journal Title

      Molecular and Cellular Biology

      Volume: 39 Pages: e00428-18

    • DOI

      10.1128/mcb.00428-18

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The role of PNPLA1 in ω-O-acylceramide synthesis and skin barrier function2019

    • Author(s)
      Hirabayashi Tetsuya、Murakami Makoto、Kihara Akio
    • Journal Title

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids

      Volume: 1864 Pages: 869-879

    • DOI

      10.1016/j.bbalip.2018.09.010

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Widespread tissue distribution and synthetic pathway of polyunsaturated C24:2 sphingolipids in mammals2018

    • Author(s)
      Edagawa Mai, Sawai Megumi, Ohno Yusuke, Kihara Akio
    • Journal Title

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids

      Volume: 1863 Pages: 1441~1448

    • DOI

      10.1016/j.bbalip.2018.09.002

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Molecular mechanism of the ichthyosis pathology of Chanarin-Dorfman syndrome: Stimulation of PNPLA1-catalyzed ω-O-acylceramide production by ABHD52018

    • Author(s)
      Ohno Yusuke, Nara Atsuki, Nakamichi Shota, Kihara Akio
    • Journal Title

      Journal of Dermatological Science

      Volume: 92 Pages: 245~253

    • DOI

      10.1016/j.jdermsci.2018.11.005

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 脂質による皮膚バリア形成と疾患制御2018

    • Author(s)
      村上誠, 木原章雄
    • Journal Title

      実験医学

      Volume: 36 Pages: 160-167

  • [Journal Article] スフィンゴ脂質長鎖塩基の代謝と脂肪酸α酸化2018

    • Author(s)
      木原章雄
    • Journal Title

      Plant Morphology

      Volume: 30 Pages: 5-14

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] スフィンゴ脂質代謝と疾患制御2018

    • Author(s)
      木原章雄
    • Journal Title

      実験医学

      Volume: 36 Pages: 46-52

  • [Presentation] 脳ミエリンにおける脂肪酸伸長酵素ELOVL1の機能解析2018

    • Author(s)
      磯川昌志, 佐々貴之, 木原章雄
    • Organizer
      日本薬学会北海道支部145回例会
  • [Presentation] 皮膚バリア脂質アシルセラミドの合成経路と魚鱗癬病態の分子機構の解明2018

    • Author(s)
      木原章雄
    • Organizer
      第42回蛋白質と酵素の構造に関する九州シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] Skin analysis using knockout mice of phytoceramide producing gene Degs2: discovery of novel ceramide species2018

    • Author(s)
      Miyamoto M, Kitamura T, Sawai M, Kihara A
    • Organizer
      59th International Conference on the Bioscience of Lipids
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Very long-chain lipids as barrier lipids at the body surface2018

    • Author(s)
      Sassa T, Kihara A
    • Organizer
      2nd Japan-Korea Lipid Joint Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 北海道大学大学院薬学研究院生化学研究室

    • URL

      http://www.pharm.hokudai.ac.jp/seika/index.html

  • [Remarks] 新学術領域研究 Lipoquality ホームページ

    • URL

      https://sites.google.com/site/lipoqualityjpn/public-offering-study/1805

URL: 

Published: 2019-12-27  

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