2019 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of response zones for nucleic acid-sensing Toll-like receptors
Publicly Offered Research
| Project Area | Toward an integrative understanding of functional zones in organelles |
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| Project/Area Number |
18H04856
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
齋藤 伸一郎 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (90361625)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | Toll-like Receptor / Rab7a / 樹状細胞 / TLR7 / TLR3 / 電子顕微鏡 / 2型自己免疫性肝炎 / 原発性胆汁性胆管炎 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はエンドソーム・ライソソームが低分子量G蛋白質により異なるゾーンを形成していることを観察してきた。Arl8bが存在しTLR7の活性化に関与するライソソームゾーンは、インフルエンザの感染に応答し1型インターフェロンの産生に関わり、全身性エリテマトーデスの発症にも関与することを我々は解明した。更に主要組織適合性抗原（MHC）Class IIが存在し、MHC class IIを介した抗原提示にArl8bゾーンが関与することが明らかになった。Arl8bのゾーンとは異なりRab7aが存在する小胞ゾーンにはTLR3が存在し、単純ヘルペスウイルス1型に応答する為の機能を持っていることを解明した。そのRab7aゾーンは免疫反応にどのような役割を果たしているかを明らかにするために樹状細胞特異的にRab7aを欠損させた。すると2型自己免疫性肝炎と原発性胆汁性胆管炎を発症してマウスは死亡した。Rab7aを欠損した樹状細胞のMHC class Iは、エンドサイトーシスされてライソソームに移行する過程が停滞することで、MHC class Iの分解が遅れ、細胞表面上のMHC class Iの発現が増強する。そしてそのことによりCD8T細胞へのクロスプレゼンテーションが亢進することが解明された。更に電子顕微鏡による解析から粗面小胞体の顕著な減少とマイトファジーも観察されている。樹状細胞に蛍光色素をラベルした抗原を投与すると、抗原が存在する小胞の周りを囲むライソソームが観察されている。その後、抗原が存在する小胞はMHC class Iが存在する小胞を包み込み最終的には1つの小胞になるように観察された。この結果に関する論文は一度投稿したが、今まで知られていなかったクロスプレゼンテーションの機構がもう少しで解明される可能性があり、そのデータを入れて論文を再投稿する予定である。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(3 results)
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[Journal Article] The impact of cell maturation and tissue microenvironments on the expression of endosomal Toll-like receptors in monocytes and macrophages.2020
Author(s)
Sato R, Reuter T, Hiranuma R, Shibata T, Fukui R, Motoi Y, Murakami Y, Tsukamoto H, Yamazaki S, Liu K, Saitoh SI, Latz E, Miyake K
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Journal Title
International Immunology
Volume: 32
Pages: 785-798
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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