2019 Fiscal Year Annual Research Report
Identifying mechanisms of motor neuron degeneration through ER-mitochondria interaction
Publicly Offered Research
| Project Area | Toward an integrative understanding of functional zones in organelles |
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18H04860
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
山中 宏二 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)
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2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | オルガネラゾーン / 神経変性疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）における、オルガネラゾーンとしての小胞体・ミトコンドリア接触部（MAM）の関与は、それぞれのオルガネラ異常仮説を統合的に説明できる病態機序として注目されている。これまでに代表者は、MAMに局在するタンパク質、Sigma1受容体（Sigma1R）に注目し、SIGMAR1、SOD1変異によるALSモデルで共通してMAMの破綻を見出したことから、MAMの破綻がALSにおける神経変性に広く共通する分子メカニズムとなる可能性を示してきた。本研究課題では、1) ALSの運動神経細胞における MAMの破綻に至る分子機構の解明、2）MAM破綻の下流経路の解明：神経変性に関わる分子カスケードの同定を目指す。
2019年度は、昨年度までに開発したMAMの状態を可視化、定量する技術を用いて研究をすすめた。分割蛍光タンパク質あるいは分割ルシフェラーゼを安定的に発現する神経細胞株を樹立した。そのうち、分割ルシフェラーゼの系は、安定的に発光によりMAMを定量検出が可能であること、また可逆性が担保できることからMAMの評価系として有用であることが判明した。さらに、ALS原因遺伝子発現ライブラリ（約２０遺伝子）を用いて、MAMの破綻がALS原因遺伝子を発現させた際に共通して惹起されることを見出した。さらに、MAM破綻に関わる候補分子を同定するため、Sigma1受容体の近傍分子を網羅的にビオチン化する系(APEX2-Sigma1R)を用いた質量分析により、MAM維持に関わる候補分子を同定した。これらのうち神経疾患の病態に関与する分子を複数見出しており、その病態形成への意義について研究を進めている。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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