2019 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of Molecular Mechanisms Underlying Oncogenesis in HBOC Syndrome
Publicly Offered Research
| Project Area | Conquering cancer through neo-dimensional systems understanding |
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| Project/Area Number |
18H04900
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
笹沼 博之 京都大学, 医学研究科, 准教授 (00531691)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | エストロゲン / BRCA1 / DNA二重鎖切断修復 / トポイソメラーゼ2型 / 乳がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
乳がんのがん抑制遺伝子として単離されたBRCA遺伝子は、DNA二重鎖切断修復に必須な機能を担う。この機能は増殖細胞にとって必須であるためBRCA遺伝子機能欠損が、女性臓器特異的発がんを引き起こすかはわかっていない。申請者は、エストロゲンがトポイソメラーゼ2型(Top2)酵素によるDNA二重鎖切断(DSB)を誘発し、BRCA1がこのTop2依存的に形成されるDSBの修復に関わっていることを発見した。本研究では、エストロゲンのDNA毒性を男性ホルモンであるアンドロゲンに大してもDNA毒性があるかを検証することを課題とする。この課題達成のために、アメリカNIHとスペインCNIO研究所の研究者と共同研究を行った。この共同研究の結果、アンドロゲン受容体前立腺癌細胞とTDP2ノックアウトマウスにおいて、アンドロゲンの強いDNA毒性が検出された。マウス乳腺では、BRCA1欠損によってエストロゲンのDNA毒性が増強したが、マウス前立腺では、BRCA1欠損によるアンドロゲンのDNA毒性は顕著に観察されなかった。一方で、Top2酵素によるDSB修復に関与するTDP2欠損マウスの前立腺では、エストロゲンのDNA毒性はあまりみられないが、アンドロゲンのDNA毒性が非常に強く観察された。２つ目の課題として、エストロゲン－Top2依存的に誘導されるDSBの場所をゲノムワイドに決定する予定であった。培養細胞を血清飢餓によりG0期に同調し、その後エストロゲンによる刺激によって導入されるDSBを、End-seq(世界最高感度のDSB検出法)により検出した。その結果、大量のノイズが検出された。がんに由来する培養細胞は、一般的にDNA複製中に大量のDNA切断が起きているという報告があり、血清飢餓にG0期に同調したときにコンタミした5-10%のS期の細胞が大きくノイズとして検出されたと考えられる。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] UBC13-Mediated Ubiquitin Signaling Promotes Removal of Blocking Adducts From DNA Double-Strand Breaks2020
Author(s)
Akagawa R, Trinh HT, Saha LK, Tsuda M, Hirota K, Yamada S, Shibata A, Kanemaki MT, Nakada S, Takeda S, Sasanuma H.
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Journal Title
iScience
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] TDP2 suppresses genomic instability induced by androgens in the epithelial cells of prostate glands.2020
Author(s)
Mahmud MRA, Ishii K, Lozano CB, Sainz ID, Toi M, Akamatsu S, Fukumoto M, Watanabe M, Takeda S, Ledesma FC, Sasanuma H.
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Journal Title
Genes to Cells
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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