パーキンソン病サルモデルにおける多領域集団発振・同期現象の解析と介入

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Non-linear Neuro-oscillology: Towards Integrative Understanding of Human Nature
• Project/Area Number: 18H04944
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 高田 昌彦 京都大学, 霊長類研究所, 教授 (00236233)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: パーキンソン病 / 大脳皮質―大脳基底核―視床回路 / 小脳 / ネットワーク活動 / 霊長類

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、パーキンソン病（PD）の霊長類モデルを用いて、大脳皮質、大脳基底核、視床、および小脳を含む広範な神経ネットワークから単一ユニット活動および局所電場電位（LFP）の同時記録をおこなう多領域多点同時記録を実施し、これらの領域の相互作用を特に周波数成分に着目して解析することにより、PDの病態発現への小脳の関与を明らかにするとともに、小脳への脳深部刺激（DBS）によるPDの治療効果を検討することを目的とする。平成30年度は、MPTP投与によって作製したPDサルモデルから、安静時およびボタン押し課題遂行中における大脳皮質、大脳基底核、小脳から神経活動（主にLFP）の多領域多点同時記録を実施した。その結果、PDサルモデルの小脳からベータ波の過活動を検出し、更にcross-frequency coupling解析により、運動遂行時における大脳皮質（特に一次運動野）との間のphase amplitude couplingが大脳基底核よりもむしろ小脳で顕著であることが明らかにした。具体的な結果は以下の２つである。
（１）時系列に基づいて、大脳基底核の淡蒼球と一次運動野との間のcross-frequency couplingを解析したところ、健常時やチックモデルではベータ帯域におけるphase amplitude coupling が運動遂行時に強く検出されるのに対して、PDモデルでは同様のcoupling現象がほとんど消失していた。
（２）同様に、小脳（主に小脳皮質）と一次運動野との間のcross-frequency couplingを解析したところ、上記（１）の結果と異なり、健常時やチックモデルにおいて運動遂行時にみとめられるベータ帯域でのphase amplitude coupling が、PDモデルにおいても検出された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の目的は、PDの病態発現への小脳の関与を検証し、小脳へのDBSによるPDの治療効果を検討することである。平成30年度における上記の研究実績は、PDの病態発現への小脳の関与を示唆しており、これにより、cross-frequency couplingに関する実験データに基づいて神経ネットワークの数理モデルを構築し、発振・同期の機能的意義を明らかにできるだけでなく、DBSによる治療効果の検討をとおして、神経活動への介入による発振制御とその臨床応用に関する新たな知見を得ることができる。すなわち、当初の研究計画にしたがって、前半のPDの病態発現への小脳の関与を明らかにしているため、「おおむね順調に進展している」と考える。

Strategy for Future Research Activity

当初の研究計画にしたがって、後半の小脳へのDBSによるPDの治療効果を検討する。具体的には、PDサルモデルにおいて、小脳、特に小脳核へのDBSによるPDの治療効果を検討する。従来PD治療のターゲットであった大脳基底核、特に視床下核へのDBSも併せて実施し、より効果的な治療法について比較、検討する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Mayo Clinic(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Mayo Clinic
• [Journal Article] Enhancement of the transduction efficiency of a lentiviral vector for neuron-specific retrograde gene delivery through the point mutation of fusion glycoprotein type E (2019)
  • Author(s): Kato Shigeki、Sugawara Masateru、Kobayashi Kenta、Kimura Kei、Inoue Ken-ichi、Takada Masahiko、Kobayashi Kazuto
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Methods Volume: 311 Pages: 147～155
  • DOI: 10.1016/j.jneumeth.2018.10.023
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A note on retrograde gene transfer efficiency and inflammatory response of lentiviral vectors pseudotyped with FuG-E vs. FuG-B2 glycoproteins (2019)
  • Author(s): Tanabe Soshi、Uezono Shiori、Tsuge Hitomi、Fujiwara Maki、Miwa Miki、Kato Shigeki、Nakamura Katsuki、Kobayashi Kazuto、Inoue Ken-ichi、Takada Masahiko
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Pages: 3567
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39535-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multisynaptic Projections from the Amygdala to the Ventral Premotor Cortex in Macaque Monkeys: Anatomical Substrate for Feeding Behavior (2018)
  • Author(s): Ishida Hiroaki、Inoue Ken-ichi、Takada Masahiko
  • Journal Title: Frontiers in Neuroanatomy Volume: 12 Pages: 3
  • DOI: 10.3389/fnana.2018.00003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Primate Nigrostriatal Dopamine System Regulates Saccadic Response Inhibition (2018)
  • Author(s): Ogasawara Takaya、Nejime Masafumi、Takada Masahiko、Matsumoto Masayuki
  • Journal Title: Neuron Volume: 100 Pages: 1513～1526.e4
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2018.10.025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recruitment of calbindin into nigral dopamine neurons protects against MPTP-Induced parkinsonism (2018)
  • Author(s): Inoue Ken-ichi、Miyachi Shigehiro、Nishi Katsunori、Okado Haruo、Nagai Yuji、Minamimoto Takafumi、Nambu Atsushi、Takada Masahiko
  • Journal Title: Movement Disorders Volume: 34 Pages: 200～209
  • DOI: 10.1002/mds.107
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Treatment With the Neutralizing Antibody Against Repulsive Guidance Molecule-a Promotes Recovery From Impaired Manual Dexterity in a Primate Model of Spinal Cord Injury (2018)
  • Author(s): Nakagawa Hiroshi、Ninomiya Taihei、Yamashita Toshihide、Takada Masahiko
  • Journal Title: Cerebral Cortex Volume: 29 Pages: 561～572
  • DOI: 10.1093/cercor/bhx338
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Preferential Representation of Past Outcome Information and Future Choice Behavior by Putative Inhibitory Interneurons Rather Than Putative Pyramidal Neurons in the Primate Dorsal Anterior Cingulate Cortex (2018)
  • Author(s): Kawai Takashi、Yamada Hiroshi、Sato Nobuya、Takada Masahiko、Matsumoto Masayuki
  • Journal Title: Cerebral Cortex Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1093/cercor/bhy103
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 融合糖タンパク質E型変異体を用いた神経特異的逆行性ウイルスベクターによるマーモセット脳内への遺伝子導入効率の向上. (2019)
  • Author(s): 菅原正晃、加藤成樹、木村 慧、井上 謙一、高田 昌彦、小林 和人
  • Organizer: 第8回日本マーモセット研究会大会
• [Presentation] Retrograde gene transfer efficacy and inflammatory response of HiRet vs. NeuRet lentiviral vectors in the motor cortical input system of nonhuman primates and rodents. (2019)
  • Author(s): Otsuka Y, Tsuge H, Uezono S, Tanabe S, Fujiwara M, Miwa M, Kato S, Nakamura K, Kobayashi K, Inoue K, Takada M
  • Organizer: 第8回日本マーモセット研究会大会
• [Presentation] Retrograde gene transfer efficacy and inflammatory response of lentiviral vectors pseudotyped with FuG-E vs. FuG-B2 glycoproteins in the striatal input system of primates and rodents. (2019)
  • Author(s): Tanabe S, Uezono S, Tsuge H, Fujiwara M, Nagaya K, Nagaya N, Sugawara M, Miwa M, Konoike N, Kato S, Nakamura K, Kobayashi K, Inoue K, Takada M
  • Organizer: 第8回日本マーモセット研究会大会
• [Presentation] Deep brain stimulation of the ventral midbrain facilitates the output to forelimb muscles via the primary motor cortex in monkeys (2019)
  • Author(s): Suzuki M, Inoue K, Nakagawa H, Isa T, Takada M, Nishimura Y
  • Organizer: 3rd International Brain Stimulation Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 霊長類脳への神経細胞特異的かつ高効率な遺伝子導入を実現する改変AAVベクターの開発 (2019)
  • Author(s): 木村 慧、永井 裕司、田辺 創思、Zheng Andi、Oh Jungmin、藤原 真紀、中野 真由子、南本 敬史、井上 謙一、高田 昌彦
  • Organizer: 第8回 生理研-霊長研-新潟脳研 合同シンポジウム
• [Presentation] Morphological differences of large layer V pyramidal neurons in the cortical motor-related areas of the primate models of spinal cord injury. (2019)
  • Author(s): 高田裕生、中川浩、山中創、高田昌彦
  • Organizer: 第8回 生理研-霊長研-新潟脳研 合同シンポジウム
• [Presentation] Recruitment of calbindin into nigral dopamine neurons protects against drug-induced parkinsonism (2019)
  • Author(s): Takada M
  • Organizer: AD/PD 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Automatic time-recording test apparatus for marmoset using Raspberry pi. (2018)
  • Author(s): Oishi T, Ueno L, Takada M
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] Semaphorins and their transcriptional regulators limit axonal regeneration after spinal cord injury. (2018)
  • Author(s): Nakamura Y, Ueno M, Nakagawa H, Niehaus J, Takebayashi H, Lu Q.R, Takada M, Yoshida Y
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] Morphological changes of large layer V pyramidal neurons in the monkey motor-related areas after spinal cord injury. (2018)
  • Author(s): Takata Y, Nakagawa H, Yamanaka H, Takada M
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] A test battery to assess depression-like behaviors in common marmosets. (2018)
  • Author(s): Yamanaka H, Ishibashi H, Takada M, Nakamura K
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] Neuron-specific efficient gene transduction in the primate brain with modified AAV vectors. (2018)
  • Author(s): Kimura K, Tanabe S, Fujiwara M, Nakano M, Nagai Y, Minamimoto T, Inoue K, Takada M
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] Lentiviral vectors pseudotyped with FuG-E and FuG-E2 glycoprotein suitable for retrograde gene transfer into neural networks involving cerebral cortical areas in nonhuman primates and rodents. (2018)
  • Author(s): Otsuka Y, Tsuge H, Uezono S, Tanabe S, Fujiwara M, Miwa M, Kato S, Nakamura K, Kobayashi K, Inoue K, Takada M
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] Using PET imaging to monitor chemogenetic manipulation of nigrostriatal dopamine system in common marmoset. (2018)
  • Author(s): Mimura K, Nagai Y, Inoue K, Suhara T, Takada M, Minamimoto T
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] PET imaging of selective control of neural activity with a novel DREADD agonist. (2018)
  • Author(s): Nagai Y, Miyakawa N, Huang X, Slocum S, Ono M, Inoue K, Yan X, Liu J, English J, Shimojo M, Mimura K, Hirabayashi T, Bin J, Kumata K, Higuchi M, Zhang M, Takada M, Jin J, Roth B, Minamimoto T
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] Enhanced gene transfer efficiency of neuron-specific retrograde lentiviral vector with variants of fusion glycoprotein type E into the mouse and common marmoset brains. (2018)
  • Author(s): Sugawara M, Kato S, Kimuta K, Inoue K, Takada M, Kobayashi K
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] Pathway-selective optogenetic modulation of value-biased saccade circuits in the monkey basal ganglia. (2018)
  • Author(s): Amita H, Hikosaka O, Hyoung F.K, Inoue K, Takada M
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] Microarchitecture of binocular disparity processing in V2: combined use of intrinsic optical imaging and 2-photon Ca2+ imaging. (2018)
  • Author(s): Fang Y, Hatanaka G, Inagaki M, Inoue K, Takada M, Fujita I
  • Organizer: International Workshop "Monitoring and manipulating brain function in non-human primates"
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] High-resolution imaging of primate brains using FAST. (2018)
  • Author(s): Hashimoto H, Seiriki K, Kasai A, Nakazawa T, Inoue K, Takada M
  • Organizer: International Workshop "Monitoring and manipulating brain function in non-human primates"
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Using PET imaging to monitor chemogenetic manipulation of nigrostriatal dopamine system in common marmoset. (2018)
  • Author(s): Mimura K, Nagai Y, Inoue K, Matsumoto J, Suhara T, Nishijo H, Takada M, Minamimoto T
  • Organizer: International Workshop "Monitoring and manipulating brain function in non-human primates"
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neuron-specific efficient gene transduction in the primate brain with Morphological modified AAV vectors. (2018)
  • Author(s): Kimura K, Tanabe S, Fujiwara M, Nagai Y, Minamimoto T, Inoue K, Takada M
  • Organizer: International Workshop "Monitoring and manipulating brain function in non-human primates"
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Differences in retrograde gene transfer efficiency and cytotoxicity between lentiviral vectors pseudotyped with FuG-E, FuG-E2, and FuG-B2 glycoprotein in primate brains. (2018)
  • Author(s): Otsuka Y, Tanabe S, Tsuge H, Uezono S, Fujiwara M, Miwa M, Kato S, Nakamura K, Kobayashi K, Inoue K, Takada M
  • Organizer: International Workshop "Monitoring and manipulating brain function in non-human primates"
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] マーモセットの帯状皮質を巡る基底核連関構築様式 (2018)
  • Author(s): 上園志織、田辺創思、藤原真紀、柘植仁美、中村克樹、井上謙一、高田昌彦
  • Organizer: 第33回 日本大脳基底核研究会
• [Presentation] 高精細全脳イメージング技術FASTの開発と精神疾患モデルマウスの病態解析 (2018)
  • Author(s): 勢力薫、笠井淳司、丹生光咲、田沼将人、五十嵐久人、中澤敬信、山口瞬、井上謙一、高田昌彦、橋本均
  • Organizer: 第68回日本薬学会近畿支部総会・大会
• [Presentation] Optogenetic activation of cutaneous and proprioceptive afferent in the rat sciatic nerve. (2018)
  • Author(s): Kubota S, Sidikejiang W, Kudoh M, Inoue K, Umeda T, Takada M, Seki K
  • Organizer: Neuroscience 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Morphological changes of layer-V pyramidal cells in motor-related areas in a primate model of spinal cord injury. (2018)
  • Author(s): Takata Y, Nakagawa H, Yamanaka H, Takada M
  • Organizer: Neuroscience 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Enhanced therapeutic effect of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with anti-RGMa antibody treatment in a monkey model of spinal cord injury. (2018)
  • Author(s): Yamanaka H, Takata Y, Nakagawa H, Yamashita T, Takada M
  • Organizer: Neuroscience 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] サル脊髄損傷モデルにおける運動機能変化と運動関連領野５層巨大錐体細胞の形態学変化の関係について. (2018)
  • Author(s): 高田裕生、中川浩、山中創、高田昌彦
  • Organizer: 第23回 日本基礎理学療法学会
• [Presentation] サル腹側中脳は一次運動野を介して筋出力を促通する. (2018)
  • Author(s): 鈴木迪諒、井上謙一、中川浩、伊佐正、高田昌彦、西村幸男
  • Organizer: 次世代脳プロジェクト冬のシンポジウム
• [Remarks] 京都大学霊長類研究所 統合脳システム分野 ホームページ
  • URL: http://www.pri.kyoto-u.ac.jp/sections/systems_neuroscience/index.html