2018 Fiscal Year Annual Research Report
宇宙ストレス克服を目指した転写因子Nrf2の生理機能解析
Publicly Offered Research
| Project Area | "LIVING IN SPACE" - Integral Understanding of life-regulation mechanism from "SPACE" |
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| Project/Area Number |
18H04963
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
鈴木 隆史 東北大学, 医学系研究科, 講師 (70508308)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 宇宙環境ストレス / Nrf2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
酸化ストレスや外来毒物など地上での環境由来ストレスに対して、転写因子Nrf2が抗酸化・異物代謝に関わる遺伝子群の発現を誘導して、生体の恒常性維持に貢献する。Nrf2は、通常はユビキチンE3リガーゼであるKeap1によりユビキチン化され、プロテアソームにより迅速に分解されている。また、Keap1はストレスセンサーとしても機能し、ストレスを感知するとNrf2ユビキチン化を停止する。それにより安定化したNrf2は核内に蓄積して、生体防御酵素群の遺伝子の転写を活性化する。実際に、Nrf2欠失マウスは酸化ストレスによるダメージに脆弱になることから、Nrf2活性化は宇宙環境ストレスに対して防御的に働くものと予想され、Nrf2誘導剤がその予防に有効であると期待される。このような研究から、Nrf2活性化は宇宙ストレス克服の有効な手段になる可能性が高いと考え、それを検討・実証する目的で本研究の着想に至った。
JAXAが公募した国際宇宙ステーション（ISS）「きぼう」フィジビリティスタディに採択され、私たちはNrf2欠失マウスのISS長期滞在実験を進めた。2018年4月2日に野生型マウスおよびNrf2欠失マウスそれぞれ雄6匹ずつを打ち上げ、ISS「きぼう」に搭乗させた。約30日間の軌道上滞在を終え、5月6日に12匹全匹生存して帰還した。行動解析およびヘルスチェック後に解剖を行いサンプリングを行った。
野生型に比べてNrf2欠失マウスは軌道上飼育前後の体重増加率が有意に低下していた。軌道上での摂餌量は両者で有意な差はなかったことから、Nrf2欠失によってエネルギー代謝に影響が現れたものと考えられた。このことは、宇宙環境ストレスに対してNrf2欠失マウスが脆弱であることを示す。地上対照実験を2018年10月にJAXA筑波において実施し、軌道上実験と同様にサンプルを取得し現在解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定通り、軌道上実験および地上対照実験のサンプル取得を終え、現在解析を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
軌道上実験および地上対照実験のサンプルの解析は、主に東北大学の第一線研究者に協力いただき、網羅的な解析を現在実施している。主な解析項目として、組織学解析とトランスクリプトーム（RNA-seq）解析を主要組織について実施する。特に、Nrf2欠失マウスにおいて体重増加率の低下が観察されたことから、脂肪組織など代謝関連組織および血漿メタボローム解析を進め、宇宙環境におけるNrf2欠失が引き起こす影響を明らかにする。本実験では、同一個体について尻尾からの採血を宇宙滞在前、滞在中、帰還後に行い、採血サンプルを取得しているので、質量分析によるメタボローム解析により血中代謝物の変化を経時的に調べることができる。
また、宇宙ストレスに起因する新規表現型を探索し、その表現型とヒト加齢性疾患との関連を探る。東北メディカル・メガバンク機構が有する大規模コホートデータを活用して、ゲノム情報、遺伝子発現およびメタボロームプロファイルの情報を基に、マウスとヒトの加齢性疾患の比較検討を行い、加齢性疾患発症機序の理解やNrf2誘導剤を用いた克服法の提唱を試みる。以上の研究を通して、新たな宇宙ストレス克服法および連関する地上での加齢性疾患を克服するための応用・展開研究の樹立・発展を目指す。
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