2019 Fiscal Year Annual Research Report
Regulation of immune responses by lipids toward prevention of allergic diseases
Publicly Offered Research
| Project Area | Preventive medicine through inflammation cellular sociology |
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| Project/Area Number |
18H05025
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
村上 誠 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (60276607)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | アレルギー / 脂質 / アトピー性皮膚炎 / マスト細胞 / リピドミクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1. 表皮バリアを統制する新規脂質経路
PLA2関連分子群の欠損マウスを駆使し、経皮水分蒸散量の増加を指標に表現型スクリーニングを行った結果、皮膚バリアが恒常的に乱れている系統として分泌性PLA2の一つであるPLA2G3、脂質受容体であるFP（PGF2a受容体）、EP4（PGE2受容体の一つ）の欠損マウスを選別した。PLA2G3欠損マウスの皮膚リピドミクスの結果、PLA2G3はFP、EP4のリガンドであるPGF2a、PGE2の産生に関わることが明らかとなった。培養表皮細胞において、PLA2G3, FP, EP4は細胞分化に伴って発現誘導された。PLA2G3欠損により表皮細胞の増殖分化が乱れ、FP、EP4の各アゴニストを投与することにより正常レベルに回復した。PLA2G3欠損マウスの皮膚に抗原を反復投与するとTh2応答が亢進し、アトピー性皮膚炎の症状が増悪した。以上より、PLA2G3-FP/EP4経路は皮膚の未病から遷延化に関わる脂質経路と言える。
2. マスト細胞微小環境を統制する新規脂質経路
PLA2関連分子群の遺伝子改変マウスを駆使し、マスト細胞依存的なアナフィラキシー応答が変容する三種類の系統を新たに選別した。リゾリン脂質メディエーターLPAの受容体の一つであるLPA1の欠損マウスではマスト細胞の成熟が不全となり、アレルギー応答が軽減した。機能未知のオーファン酵素であるPLA2G12の欠損マウスは、マスト細胞の成熟は正常であったが、抗原刺激による活性化が低減した。また、PLA2G2Aは小腸パネート細胞に限局発現しており、皮膚や免疫細胞には殆ど検出されないにもかかわらず、PLA2G2A欠損マウスでは皮膚アレルギー応答が変化することを見出した。本マウスでは腸内細菌叢が変化していたことから、腸内細菌叢の変容が二次的にマスト細胞に影響を及ぼしていることを想定している。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] The orphan nuclear receptor NR4A1 promotes FcεRI-stimulated mast cell activation and anaphylaxis by counteracting the inhibitory LKB1/AMPK axis.2019
Author(s)
Jin F, Li X, Deng Y, Timilshina M, Huang B, Kim DY, Chang JH, Ichinose H, Baek SH, Murakami M, Lee YJ, Chang HW.
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Journal Title
Allergy
Volume: 74
Pages: 1145-1156
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Parkinson’s disease-assocaitaed iPLA2-VIA/PLA2G6 regulates neuronal functions and a-synuclein stability through membrane remodeling.2019
Author(s)
Mori A, Hatano T, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Koinuma T, Meng H, Kubo SI, Spratt S, Cui C, Yamashita C, Miki Y, Yamamoto K, Hirabayashi T Murakami M, Takahashi Y, Shindou H, Nonaka T, Hasegawa M, Okuzumi A, Imai Y, Hattori N.
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Journal Title
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
Volume: 116
Pages: 20689-20699
DOI
Peer Reviewed
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