自然免疫受容体を介した腸管免疫の制御と全身免疫への影響の解析

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Preventive medicine through inflammation cellular sociology
• Project/Area Number: 18H05045
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: 岩倉 洋一郎 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (10089120)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: C型レクチン

Outline of Annual Research Achievements

βグルカンの受容体であるDectin-1を阻害すると、腸管の乳酸菌（L. murinus）が増殖し、制御性T細胞（Treg）の分化が誘導されるため、腸炎が抑制されることを見出した（Tang et al., Cell Host Microbe, 2015; 特許6372890; US9738731）。今年度は種々のC型レクチン欠損マウスを用いて大腸ポリプの発症を検討し、大きな影響がでることを見出した。C型レクチンは腫瘍細胞では発現しておらず、C型レクチンの作用はこれを発現するミエロイド細胞と免疫担当細胞、腫瘍細胞、および腸内細菌の複雑な相互作用の結果であると考えられた。
腸管の樹状細胞上のDECTIN-1が活性化されるとIL-17Fが誘導され、IL-17Fは単球を刺激することにより抗菌ペプチドを産生し、その結果、腸内L. murinusやClostridium XIVa菌の増殖を抑制した（Kamiyaら, Mucosal Immunol., 2018）。これらの菌は腸管Treg分化と増殖を促進し、大腸炎を抑制した（Tangら, Nat. Immunol., 2018）。この結果、IL-17Fを阻害することにより、潰瘍性大腸炎を治療できる可能性を示した（特許出願）。
さらに、我々はマウスImiquimod誘導乾癬モデルにおいて、皮膚ランゲルハンス細胞上のTLRとC型レクチンによりIL-36aが誘導され、これが樹状細胞からIL-1およびIL-23を誘導し、さらにこれらのサイトカインがgdT細胞、Th17細胞分化を誘導することにより、これらの細胞が分泌するIL-17A, Fが乾癬様皮膚炎を増悪化させることを明らかにした（Hashiguchiら, J. Immunol., 2018）。この結果、炎症、発がんの様々な局面で細胞間相互作用が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

上記の様に、C型レクチンと下流で誘導されるサイトカインの遺伝子改変マウスを解析することにより、３報の英文原著論文と１報の英文総説を発表する事ができた。特にDectin-1下流でIL-17Fが腸管免疫と腸内細菌への影響においてIL-17Aとは異なる機能を持つことを明らかにすることができたが、これはIL-17Aが主に免疫担当細胞で発現しており炎症時に発現誘導されるのに対し、IL-17Fは腸管で恒常的に発現していること、IL-17Aは腸管上皮の恒常性維持に重要であるのにIL-17Fはそうではないことなどによる(Tangら, Nat. Immunol., 2018)。この結果、抗IL-17Aが潰瘍性大腸炎のモデルを治療できないのに対し、抗IL-17Fは有効であることを示した。これらの知見は、炎症性腸疾患に対する新たな治療法を提供するものである（特許申請済み、2018年）。さらに、腫瘍形成におけるC型レクチンの解析においても、いくつかのC型レクチン欠損マウスにおいて、ApcMinマウスやAOC-DSS大腸ポリプモデルにおいて差が認められることを見出した。この結果は、大腸ポリプの形成において、C型レクチンを発現するミエロイド系細胞と免疫担当細胞、腫瘍細胞、および腸内細菌の複雑な相互作用があることを示唆するものである。
一方、マウスImiquimod誘導乾癬モデルでは、皮膚常在ランゲルハンス細胞上のTLRとC型レクチンシグナルにより誘導されるIL-36αが、Th17細胞関連サイトカインとケモカインの発現を増強させることにより皮膚炎を増悪化させることを明らかにした（Hashiguchiら, J. Immunol 2018）。この結果は、IL-36aが乾癬の新たな治療標的として有望であることを示すものである。このように、現在まで解析は順調に進展しており、研究計画は順調に進行している。

Strategy for Future Research Activity

昨年度に引き続き、今年度も以下の項目について解析を進め、病態形成における細胞間相互作用の実態、メカニズムを明らかにし、創薬への手がかりを得る。
１．Dectin-1欠損マウスにおけるOVA誘導気道過敏症やコラーゲン誘導関節炎抑制機構：腸管で分化したTh17細胞が関節炎や実験的自己免疫性脳脊髄炎の発症に重要な役割を果たしていることが報告されているが、腸管で誘導されたTregが他の臓器の炎症や発がんにどのような影響を及ぼすのかはまだ解っていない。本年度では腸管常在細菌により分化・誘導されたiTregの他臓器への影響を解析する。腸管微生物により腸管で誘導されるiTreg（Rorγt+Helios-Foxp3+）が他臓器に移行するのか、するとすればどのようなメカニズムで移行するのか、この細胞に焦点を当てた解析を行う。
２．L. murinusによる腸管免疫制御機構：腸管で増殖したL. murinusは、菌体自身がTreg誘導能を持つが、その分子実体はよく解っていない。本年度において、iTregの抗原特異性に注目しながら、L. murinus上のiTreg分化誘導分子の解析とL. murinusに対する細胞側の受容体の同定を行い、Treg誘導に必要なTGF-βやIL-10がどのようにして誘導されるのかを明らかにする。
３．DECTIN-1やDCIRなどのC型レクチンによる大腸ポリプ制御機構：AOM＋DSS、あるいはAPCMin＋DSS処理によって誘導される大腸ポリプは、DSSによって誘導される炎症がポリプ形成に重要な役割を果たすことがわかっている。本研究では C型レクチンを発現するミエロイド細胞、炎症を惹起する免疫担当細胞、それらが産生する炎症メディエーター、および腸内フローラに注目して、シングルセルレベルで腫瘍形成の過程を追跡し、腫瘍形成へのC型レクチンの関与メカニズムを明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] Dectin-2-Mediated Signaling Leads to Delayed Skin Wound Healing through Enhanced Neutrophilic Inflammatory Response and Neutrophil Extracellular Trap Formation. (2019)
  • Author(s): Miura T, Kawakami K, Kanno E, Tanno H, Tada H, Sato N, Masaki A, Yokoyama R, Kawamura K, Kitai Y, Takagi N, Yamaguchi K, Yamaguchi N, Kyo Y, Ishii K, Imai Y, Saijo S, Iwakura Y, Tachi M
  • Journal Title: The Journal of investigative dermatology Volume: 139 Pages: 702-711
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.10.015
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A dendritic cell-based systemic vaccine induces long-lived lung-resident memory Th17 cells and ameliorates pulmonary mycosis. (2019)
  • Author(s): Ueno K, Urai M, Sadamoto S, Shinozaki M, Takatsuka S, Abe M, Otani Y, Yanagihara N, Shimizu K, Iwakura Y, Shibuya K, Miyazaki Y, Kinjo Y
  • Journal Title: Mucosal immunology Volume: 12 Pages: 265-276
  • DOI: 10.1038/s41385-018-0094-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dectin-1 Contributes to Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Regulating Macrophage Polarization and Neutrophil Infiltration. (2019)
  • Author(s): Fan Q, Tao R, Zhang H, Xie H, Lu L, Wang T, Su M, Hu J, Zhang Q, Chen Q, Iwakura Y, Shen W, Zhang R, Yan X
  • Journal Title: Circulation Volume: 139 Pages: 663-678
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036044
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] IL-1β Plays an Important Role in Pressure Overload-Induced Atrial Fibrillation in Mice. (2019)
  • Author(s): Matsushita N, Ishida N, Ibi M, Saito M, Takahashi M, Taniguchi S, Iwakura Y, Morino Y, Taira E, Sawa Y, Hirose M
  • Journal Title: Biological & pharmaceutical bulletin Volume: 42 Pages: 543-546
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00363
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Host defense against oral microbiota by bone-damaging T cells (2018)
  • Author(s): Tsukasaki M, Komatsu N, Nagashima K, Nitta T, Pluemsakunthai W, Shukunami C, Iwakura Y, Nakashima T, Okamoto K, Takayanagi H
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 9 Pages: 701
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03147-6
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] TLR-stimulated IRAKM activates caspase-8 inflammasome in microglia and promotes neuroinflammation. (2018)
  • Author(s): Zhang CJ, Jiang M, Zhou H, Liu W, Wang C, Kang Z, Han B, Zhang Q, Chen X, Xiao J, Fisher A, Kaiser WJ, Murayama MA, Iwakura Y, Gao J, Carman J, Dongre A, Dubyak G, Abbott DW, Shi FD, Ransohoff RM, Li X
  • Journal Title: The Journal of clinical investigation Volume: 128 Pages: 5399-5412
  • DOI: 10.1172/JCI121901
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] IL-25 enhances TH17 cell-mediated contact dermatitis by promoting IL-1β production by dermal dendritic cells. (2018)
  • Author(s): Suto H, Nambu A, Morita H, Yamaguchi S, Numata T, Yoshizaki T, Shimura E, Arae K, Asada Y, Motomura K, Kaneko M, Abe T, Matsuda A, Iwakura Y, Okumura K, Saito H, Matsumoto K, Sudo K, Nakae S
  • Journal Title: The Journal of allergy and clinical immunology Volume: 142 Pages: 1500-1509
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.12.1007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of interleukin-1 suppresses angiotensin II-induced aortic inflammation and aneurysm formation (2018)
  • Author(s): Isoda, K., Akita, K., Kitamura, K., Sato-Okabayashi, Y., Kadoguchi, T., Isobe, S., Ohtomo, F., Sano, M., Shimada, K., Iwakura, Y., and Daida, H.
  • Journal Title: International Journal of Cardiology Volume: 270 Pages: 221-227
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.05.072
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IL-36α is involved in hapten-specific T-cell induction, but not local inflammation, during contact hypersensitivity. (2018)
  • Author(s): Numata T, Yoshizaki T, Yamaguchi S, Shimura E, Iwakura Y, Harada K, Sudo K, Tsuboi R, Nakae S
  • Journal Title: Biochemical and biophysical research communications Volume: 506 Pages: 429-436
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.10.104
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IL-6, IL-17 and Stat3 are required for auto-inflammatory syndrome development in mouse. (2018)
  • Author(s): Oike T, Kanagawa H, Sato Y, Kobayashi T, Nakatsukasa H, Miyamoto K, Nakamura S, Kaneko Y, Kobayashi S, Harato K, Yoshimura A, Iwakura Y, Takeuchi T, Matsumoto M, Nakamura M, Niki Y, Miyamoto T
  • Journal Title: Scientific reports Volume: 8 Pages: 15783
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34173-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interleukin-17-producing γδT (γδ17) cells in inflammatory diseases (2018)
  • Author(s): Aoi Akitsu, Yoichiro Iwakura
  • Journal Title: Immunology Volume: 155 Pages: 418-426
  • DOI: 10.1111/imm.12993
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MAIT cells protect against pulmonary Legionella longbeachae infection. (2018)
  • Author(s): Wang H, D'Souza C, Lim XY, Kostenko L, Pediongco TJ, Eckle SBG, Meehan BS, Shi M, Wang N, Li S, Liu L, Mak JYW, Fairlie DP, Iwakura Y, Gunnersen JM, Stent AW, Godfrey DI, Rossjohn J, Westall GP, Kjer-Nielsen L, Strugnell RA, McCluskey J, Corbett AJ, Hinks TSC, Chen Z
  • Journal Title: Nature communications Volume: 9 Pages: 3350
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05202-8
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The ATP Transporter VNUT Mediates Induction of Dectin-1-Triggered Candida Nociception. (2018)
  • Author(s): Maruyama K, Takayama Y, Sugisawa E, Yamanoi Y, Yokawa T, Kondo T, Ishibashi KI, Sahoo BR, Takemura N, Mori Y, Kanemaru H, Kumagai Y, Martino MM, Yoshioka Y, Nishijo H, Tanaka H, Sasaki A, Ohno N, Iwakura Y, Moriyama Y, Nomura M, Akira S, Tominaga M
  • Journal Title: iScience Volume: 6 Pages: 306-318
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.08.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A model of TH17-associated ileal hyperplasia that requires both IL-17A and IFNγ to generate self-tolerance and prevent colitis. (2018)
  • Author(s): Jeschke JC, Mayne CG, Ziegelbauer J, DeCiantis CL, Singh S, Kumar SN, Suchi M, Iwakura Y, Drobyski WR, Salzman NH, Williams CB
  • Journal Title: Mucosal immunology Volume: 11 Pages: 1127-1137
  • DOI: 10.1038/s41385-018-0023-6
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] IL-36α from Skin-Resident Cells Plays an Important Role in the Pathogenesis of Imiquimod-Induced Psoriasiform Dermatitis by Forming a Local Autoamplification Loop. (2018)
  • Author(s): Hashiguchi Y, Yabe R, Chung SH, Murayama MA, Yoshida K, Matsuo K, Kubo S, Saijo S, Nakamura Y, Matsue H, Iwakura Y
  • Journal Title: Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) Volume: 201 Pages: 167-182
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701157
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] BAFF inhibition attenuates fibrosis in scleroderma by modulating the regulatory and effector B cell balance. (2018)
  • Author(s): Matsushita T, Kobayashi T, Mizumaki K, Kano M, Sawada T, Tennichi M, Okamura A, Hamaguchi Y, Iwakura Y, Hasegawa M, Fujimoto M, Takehara K
  • Journal Title: Science advances Volume: 4 Pages: 9944
  • DOI: 10.1126/sciadv.aas9944
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of interleukin-17 in a murine community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia model. (2018)
  • Author(s): Shibue Y, Kimura S, Kajiwara C, Iwakura Y, Yamaguchi K, Tateda K
  • Journal Title: Microbes and infection Volume: 21 Pages: 33-39
  • DOI: 10.1016/j.micinf.2018.06.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased mTOR cancels out the effect of reduced Xbp-1 on antibody secretion in IL-1α deficient B cells. (2018)
  • Author(s): Zhu G, Liu X, Fang Y, Zhai B, Xu R, Han G, Chen G, Xiao H, Hou C, Shen B, Li Y, Iwakura Y, Wang L, Jiang Z, Ma N, Liu G, Wang R
  • Journal Title: Cellular immunology Volume: 328 Pages: 9-17
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2018.02.015
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Suppression of IL-17F, but not of IL-17A, provides protection against colitis by inducing Treg cells through modification of the intestinal microbiota. (2018)
  • Author(s): Tang C, Kakuta S, Shimizu K, Kadoki M, Kamiya T, Shimazu T, Kubo S, Saijo S, Ishigame H, Nakae S, Iwakura Y
  • Journal Title: Nature immunology Volume: 19 Pages: 755-765
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0134-y
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] HER2 Overexpression Triggers an IL1-α Pro-inflammatory Circuit to Drive Tumorigenesis and Promote Chemotherapy Resistance. (2018)
  • Author(s): Liu S, Lee JS, Jie C, Park MH, Iwakura Y, Patel Y, Soni M, Reisman D, Chen H
  • Journal Title: Cancer research Volume: 78 Pages: 2040-2051
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2761
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Production of low-molecular weight soluble yeast β-glucan by an acid degradation method. (2018)
  • Author(s): Ishimoto Y, Ishibashi KI, Yamanaka D, Adachi Y, Kanzaki K, Iwakura Y, Ohno N
  • Journal Title: International journal of biological macromolecules Volume: 107 Pages: 2269-2278
  • DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2017.10.094
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IL-1R2 deficiency suppresses dextran sodium sulfate-induced colitis in mice via regulation of microbiota. (2018)
  • Author(s): Yoshida K, Murayama MA, Shimizu K, Tang C, Katagiri N, Matsuo K, Fukai F, Iwakura Y
  • Journal Title: Biochemical and biophysical research communications Volume: 496 Pages: 934-940
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.116
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Myeloid-derived interleukin-1β drives oncogenic KRAS-NF-NF-κB addiction in malignant pleural effusion. (2018)
  • Author(s): Marazioti A, Lilis I, Vreka M, Apostolopoulou H, Kalogeropoulou A, Giopanou I, Giotopoulou GA, Krontira AC, Iliopoulou M, Kanellakis NI, Agalioti T, Giannou AD, Jones-Paris C, Iwakura Y, Kardamakis D, Blackwell TS, Taraviras S, Spella M, Stathopoulos GT
  • Journal Title: Nature communications Volume: 9 Pages: 672
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03051-z
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] NK Cells Control Tumor-Promoting Function of Neutrophils in Mice. (2018)
  • Author(s): Ogura K, Sato-Matsushita M, Yamamoto S, Hori T, Sasahara M, Iwakura Y, Saiki I, Tahara H, Hayakawa Y
  • Journal Title: Cancer immunology research Volume: 6 Pages: 348-357
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-17-0204
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Establishment and analysis of a novel mouse line carrying a conditional knockin allele of a cancer-specific FBXW7 mutation. (2018)
  • Author(s): Ikenoue T, Terakado Y, Zhu C, Liu X, Ohsugi T, Matsubara D, Fujii T, Kakuta S, Kubo S, Shibata T, Yamaguchi K, Iwakura Y, Furukawa Y
  • Journal Title: Scientific reports Volume: 8 Pages: 2021
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19769-1
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Apaf1 plays a negative regulatory role in T cell responses by suppressing activation of antigen-stimulated T cells (2018)
  • Author(s): Tong H, Miyake Y, Mi-Ichi F, Iwakura Y, Hara H, Yoshida H
  • Journal Title: PloS one Volume: 13 Pages: e0195119
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0195119
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of Dectin-1-IL-17F axis in the homeostasis of the intestinal immune system. (2018)
  • Author(s): 岩倉洋一郎
  • Organizer: 第14回日本基礎老化学会大会、第９回東京理科大学総合研究院トランスレーショナルリサーチシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 関節炎における骨免疫相関 (2018)
  • Author(s): 岩倉洋一郎
  • Organizer: 第36回日本骨代謝学会学術集会／日本炎症再生学会合同シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 炎症性疾患発症におけるIL－17の役割 (2018)
  • Author(s): 岩倉洋一郎
  • Organizer: 第33回日本乾癬学会学術大会特別講演
  • Invited
• [Presentation] Inhibition of Dectin-1 signaling ameliorates colitis by inducing Lactobacillus-mediated regulatory T cell expansion in the intestine. (2018)
  • Author(s): 唐策
  • Organizer: 第83回日本インターフェロン・サイトカイン学会
  • Invited
• [Presentation] Suppression of IL-17F, but not IL-17A, provides protection against colitis by inducing Treg cell through modification of the intestinal microbiota (2018)
  • Author(s): Ce Tang, Shigeru Kakuta, Yoichiro Iwakura
  • Organizer: The 6th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society (ICIS)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Validation the role of CTRP6 in chronic kidney disease progression. (2018)
  • Author(s): Hsi Hua Chi Masanori A Murayama, Yoichiro Iwakura.
  • Organizer: The 6th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society (ICIS)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Analysis of IL-17A and IL-17F expression in APCMin mouse intestinal cancer__model. (2018)
  • Author(s): Yulia Makusheva, Shigeru Kakuta, Ce Tang, Yoichiro Iwakura
  • Organizer: The 6th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society (ICIS)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] C型レクチンの真菌感染防御における役割 (2018)
  • Author(s): 鄭 琇絢、岩倉洋一郎
  • Organizer: 第47回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Suppression of IL-17F, but not IL-17A, provides protection against colitis by inducing Treg cells through modification of the intestinal microbiota (2018)
  • Author(s): Ce Tang, Shigeru Kakuta, Yoichiro Iwakura
  • Organizer: 第47回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] The role of CTRP6 in chronic kidney disease progression. (2018)
  • Author(s): 紀 熙華, 村山 正承, 岩倉 洋一郎
  • Organizer: 第47回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Recognition of budding yeast by a C-type lectin gene and its roles in host defense to fungal infection. (2018)
  • Author(s): Soo-Hyun Chung, Yoichiro Iwakura
  • Organizer: 第47回日本免疫学会学術集会
• [Patent(Industrial Property Rights)] 抗IL－17F中和抗体の炎症性腸疾患に対する治療・予防効果 (2018)
  • Inventor(s): 岩倉洋一郎、唐策
  • Industrial Property Rights Holder: 岩倉洋一郎、唐策
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: G2018-003
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 樹状細胞の成熟抑制剤及び成熟抑制方法、並びに医薬組成物 (2018)
  • Inventor(s): 岩倉洋一郎、矢部力朗
  • Industrial Property Rights Holder: 岩倉洋一郎、矢部力朗
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2018-194614
• [Patent(Industrial Property Rights)] 乳酸菌増殖促進剤、制御性T細胞T細胞増加剤、乳酸菌増殖促進方法、制御性T細胞を増加させる方法、制御性T細胞増加効果の評価方法、および乳酸菌増殖促進効果の評価方法 (2018)
  • Inventor(s): 岩倉洋一郎、唐策、大野尚仁
  • Industrial Property Rights Holder: 岩倉洋一郎、唐策、大野尚仁
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 第6372890号