Visualization and manipulation of MAN-network

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Brain information dynamics underlying multi-area interconnectivity and parallel processing
• Project/Area Number: 18H05121
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: 小泉 修一 山梨大学, 大学院総合研究部医学域, 教授 (10280752)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: アストロサイト / 神経-グリア連関 / 同時イメージング / 海馬

Outline of Annual Research Achievements

高精細プローブを用いた高速・高精細Ca2+イメージング法により、神経-グリア細胞連関を「同時に見る」ことで、脳情報動態におけるグリア細胞の機能の役割を解析した。特に、シナプス伝達制御に直接的大きな役割を果たしていることが予想されるアストロサイトに注目して検討を行った。神経細胞はRCaMP2又はjRGECO1a、またアストロサイトはGCaMP6fをそれぞれAAVを用いてラベルし、２光子励起レーザー顕微鏡にてイメージングを行った。観察には、海馬急性スライス標本を用いた。また、今回は特にGPCRによるアストロサイトのCa2+興奮性亢進が、神経-グリア連関に与える影響をより詳しく解析するため、実験にはアストロサイトGPCRで中心的な役割を果たすP2Y1Rをアストロサイト特異的に過剰発現させた動物を用いた。P2Y1Rのアストロサイト発現の特異性等は、確認済みである。
シェーファー側枝の電気指摘により、CA1神経細胞では一過性のCa2+上昇が認められるが、これはグルタミン酸シナプス伝達に起因するものであった。このとき、近傍のアストロサイトでも大きなCa2+応答性が認められた。このアストロサイトの応答は、電気刺激から秒単位の潜時があること、P2Y1R拮抗薬により抑制を受けることから、神経細胞から放出されたATPがアストロサイトP2Y1Rに作用することで惹起されていることが明らかとなった。海馬で、ATPを介したシナプス伝達は、これまで認められてはいない。さらに、アストロサイトのCa2+興奮性の有無が、フィードバックシグナルとして神経細胞にも影響することを明らかとした。フィードバックの様式及びメカニズムは現在解析中である。
以上、神経細胞の興奮性は、ATP/P2Y1Rの形でアストロサイトに伝わっていること、またそのそれが、自身の応答性に影響している可能性を、実際にイメージングで示すことが出来た。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

高精細プローブを用いた神経細胞及びアストロサイトのin situ同時イメージング法を開発し、その解析に成功した。当初、初年度はイメージング法の開発までと計画していたが、それを用いた生理学的な解析まで行うことができた。神経細胞からグリア細胞への伝達が存在すること、その様式が明らかになったが、その逆、つまりアストロサイトから神経細胞へのシグナルはまだ不明な点が多い。しかし、その可能性にも言及することができた。従って、当初の計画以上に進展していると言える。

Strategy for Future Research Activity

高精細プローブと２光子励起レーザー顕微鏡を用いた神経細胞及びアストロサイトのin situ同時イメージング法を続ける。昨年度明らかにした、神経からグリア細胞へのシグナル伝達様式・メカニズムに続き、アストロサイトから神経細胞へのシグナル伝達様式・メカニズムを明らかにする。これにより、アストロサイトが情報伝達様式に果たす役割及びその生理的意義に関して言及できるようにする。
また、本年は、アストロサイトの異常が関係する種々の病態モデルを用い、神経-アストロサイト同時イメージングにより、両者のコミュニケーションの様式とその異常を抽出する。
これら研究により、神経-グリア細胞連関の生理的な役割・意義だけでなく、病態生理との関連性が抽出されることが期待できる。

Research Products

• [Journal Article] Aberrant astrocyte Ca2+ signals “AxCa signals” exacerbate pathological alterations in an alexander disease model (2018)
  • Author(s): Saito, K., Shigetomi, E., Yasuda, R., Sato R., Nakano, M., Tashiro, K., Tanaka, KF., Ikenaka, K., Mikoshiba, K., Mizuta, I., Yoshida, T., Nakagawa, M., Mizuno, T., Koizumi, S.
  • Journal Title: Glia Volume: 66(5) Pages: 1053-1067
  • DOI: doi: 10.1002/glia.23300.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The oscillation of intracellular Ca2+ influx associated with the circadian expression of Piezo1 and TRPV4 in the bladder urothelium (2018)
  • Author(s): Ihara T, Mitsui T, Nakamura Y, Kanda M, Tsuchiya S, Kira S, Nakagomi H, Sawada N, Kamiyama M, Hirayama Y, Shigetomi E, Shinozaki Y, Yoshiyama M, Nakao A, Takeda M and Koizumi S.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 8(1): Pages: 5699
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-018-23115-w.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] New roles of reactive astrocytes in the brain: an organizer of cerebral ischemia (2018)
  • Author(s): Koizumi, S., Hirayama, Y., Morizawa, YM
  • Journal Title: Neurochem. Int Volume: 119 Pages: 107-114
  • DOI: doi: 10.1016/j.neuint.2018.01.007.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anti-Depressant Fluoxetine Reveals its Thrapeutic Effect Via Astrocytes (2018)
  • Author(s): Kinoshita, M., Hirayama, Y., Fujishita, K., Shibata, K., Shinozaki, E., Takeda, A., Le, HPN., Hayashi, H., Hiasa, M., Moriyama, Y., Ikenaka, K., Tanaka, KF., Koizumi, S
  • Journal Title: E BioMedicine. Volume: 32 Pages: 72-83
  • DOI: doi: 10.1016/j.ebiom.2018.05.036.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Involvement of VNUT-exocytosis in transient receptor potential vanilloid 4-dependent ATP release from gastrointestinal epithelium. (2018)
  • Author(s): Mihara, H., Uchida, K., Koizumi, S., Moriyama, Y
  • Journal Title: PloS One Volume: 13(10) Pages: e0306276.
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0206276
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The time-dependent variation of ATP release in mouse primary-cultured urothlial cells is regulated by the clock gene. (2018)
  • Author(s): Ihara, T., Mitsui, T., Nakamura, Y., Kanda, M., Tsuchiya, S., Kira, S., Nakagomi, H., Sawada, N., Kamiyama, M., Shigetomi, E., Shinozaki, Y., Yoshiyama, M., Nakao, A., Takeda, M, Koizumi, S.
  • Journal Title: Neurourol Urodym Volume: 37(8): Pages: 2535-2543
  • DOI: doi: 10.1002/nau.23793
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Microglia mediate non-cell autonomous cell death of retinal ganglion cells (2018)
  • Author(s): Takeda, A., Shinozaki, Y., Kashiwagi, K., Ohno, N., Eto, K., Wake, H., Nabekura, J. Koizumi, S.
  • Journal Title: GLIA Volume: 66(11) Pages: 2366-2384.
  • DOI: doi: 10.1002/glia.23475.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neuroprotective effects of microglial P2Y1 receptors against ischemic neuronal injury. (2018)
  • Author(s): Fukumoto, Y., Tanaka, KF., Parajuli, B., Shibata, K., Yoshioka, H., Kanemaru, K., Gachet, C., Ikenaka, K., Koizumi, S. Kinouchi, H.
  • Journal Title: J Cereb Blood FloTakew Metab, Volume: - Pages: in press
  • DOI: doi: 10.1177/0271678X18805317
  • Peer Reviewed
• [Presentation] グリアからみた発現メカニズム～生化学的アプローチ～ (2019)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: Glutamate Conference
  • Invited
• [Presentation] Horizontal integration of Pharmacology, Anatomy, Physiology and Biochemistry by common term of ‘Neuroscience’. (2019)
  • Author(s): Koizumi, S.
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] Reappearance of astrocytic mGluR5 assembles cortical networks in induction of neuropathic pain. (2019)
  • Author(s): Danjo, Y., Hirayama, YJ, Shigetomi, E., Shibata, K., Takanashi, K., Shinozaki, Y., Kim, SK, Nabekura, J., Koizumi, S.
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] Role of microglia in Alexander disease: the influence of microglia depletion (2019)
  • Author(s): Kobayashi, K., Shigetomi, E., Sito, K., Ikenaka, K., Tanaka, FK., Kozumi, S.
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] Glial purinergic signals as a target for antidepressants. (2019)
  • Author(s): Koizumi, S.
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] Dysregulation in glial function causes pathogenesis of glaucoma. (2019)
  • Author(s): Shinozaki, Y., Namekata, K., Kashiwagi, K., Ohno, N., Takeda, A., Harada, T., Koizumi, S.
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] Monitoring bidirectional information processing between neurons and astrocyte. (2019)
  • Author(s): Shigetomi, E., Koizumi, S.
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] Synapse remodeling by astrocytes (2019)
  • Author(s): Koizumi, S.
  • Organizer: laval大学カンファレンス
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dysfunction in retinal glia causes pathogenesis of glaucoma. (2019)
  • Author(s): Shinozaki, Y
  • Organizer: laval大学カンファレンス
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of calcium signals in reactive astrocytes. (2019)
  • Author(s): Shigetomi, E
  • Organizer: laval大学カンファレンス
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] グリアによる一次体性感覚野のシナプス再編 (2019)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第7回神経と免疫を語る会
  • Invited
• [Presentation] Bidirectional regulation of synapse remodeling by reactive astrocytes. (2019)
  • Author(s): Koizumi, S
  • Organizer: FAOPS2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Loss-of-function of glial ABCA1 increases the risk for pathogenesis of glaucoma (2019)
  • Author(s): Shinozaki, Y., Namekata, K., Kashiwagi, K., Ohno, N., Takeda, A., Harada, T., Koizumi, S.
  • Organizer: FAOPS2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Visualization of spatiotemporal interaction of neurons and astrocytes. (2019)
  • Author(s): Shigetomi, E., Hirayama, JY., Ikenaka, K., Tanaka, FK., Bito, H., Koizumi, S.
  • Organizer: FAOPS2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Characterizaton of epileptogenic astrocytes. (2018)
  • Author(s): Koizumi, S.
  • Organizer: 第59回日本神経学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] グリア性てんかん原性 (2018)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 関西医科大学学術講演会
  • Invited
• [Presentation] Microglial VNUT derived ATP mediates astrogliosis-dependent epileptogenesis after status epilepticus. (2018)
  • Author(s): 佐野史和、繁冨英治、小泉修一、金村英秋、池中一裕、田中謙二、相原正男
  • Organizer: 第60回日本小児神経学会学術集会
• [Presentation] アストロサイト性シナプス再編 (2018)
  • Author(s): 小泉修一、檀上洋右、鍋倉淳一
  • Organizer: 第2回感覚免疫学研究会
  • Invited
• [Presentation] Ischemic tolerance and glial purinergic signaling. (2018)
  • Author(s): Koizumi, S
  • Organizer: Purines2018
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Dysregulated P2Y6 receptor signaling increases a risk for pathogenesis of glaucoma. (2018)
  • Author(s): Shinozaki, Y., Kashiwagi, K., Namekata, K., Ohno, N., Takeda, A., Harada, T., Iwata, T., Koizumi, S
  • Organizer: Purines2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Astrocyte-synapse interaction in health and diseases (2018)
  • Author(s): Koizumi, S
  • Organizer: WCP2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dual color Ca2+ imaging of neuron-astrocyte interaction. (2018)
  • Author(s): Shigetomi, E., Hirayama, Y., Ikenaka, K., Tanaka, FK, Bito, H., Koizumi, S.
  • Organizer: WCP2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mechanisms underlying down-regulaton of mGluR5 in astrocytes with ages. (2018)
  • Author(s): Tanaka, M., Shigetomi, E., Parajuli, B., Shinozaki, Y., Hirayama, Y., Saitoh, K., Nabekura, J., Koizumi, S
  • Organizer: WCP2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Remodeling the brain after stroke by astrocytic phagocytosis. (2018)
  • Author(s): Morizawa, Y., Koizumi, S
  • Organizer: WCP2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Aberrant astrocyte Ca2+ signals ‘AxCa signals’ exacerbate pathological alterations in an Alexander disease model. (2018)
  • Author(s): Saito, K., Shigetomi, E., Yasuda, R., Sato, R., Tanaka, KF., Mikoshiba, K., Mizuta, I., Yoshida, T., Mizuno, T., Koizumi, S.
  • Organizer: WCP2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Disordered P2Y6 receptor signaling causes age-dependent pathogenesis of glaucoma. (2018)
  • Author(s): Shinozaki, Y., Kashiwagi, K., Namekata, K., Ohno, N., Takeda, a., Harada, T., Iwata, T., Koizumi, S.
  • Organizer: WCP2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] An essential role of astrocytic mGluR5 in the somatosensory cortex in regulation of synaptogenesis and neuropathic pain. (2018)
  • Author(s): Danjo, Y., Hirayama, Y., Shigetomi, E., Shibata, K., Takanashi, K., Shinozaki, Y., Kim, SK, Nabekura, J., Koizumi, S.
  • Organizer: WCP2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The dysfunction of clock genes induces nocturia associated with disrupted gene expressin rhythm of mechano-sensory channels in the mouse bladder urothelium. (2018)
  • Author(s): 633.Ihara, T., Nakamura, Y., Shigetomi, E., Shinozaki, Y., Nakao, A., Takeda, M., Koizumi, S.
  • Organizer: WCP2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neuroprotection by VNUT-mediated microglia ATP wexcytosis in the ischemic brain (2018)
  • Author(s): Ngoc, Le HP., Hirayama, Y., Tanaka, FK., Koiumi, S.
  • Organizer: WCP2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Anti-depressant flupoxetine reveals its therapeutic effect via astrocytes. (2018)
  • Author(s): Kinoshita, M., Hirayama, Y., Fujishita, K., Shibata, K., Shinozaki, Y., Shigetomi, E., Takeda, A., Ngoc, Le HP., Hiasa, M., Moriyama, Y., Ikenaka, K., Tanaka, FK., Koizumi, S.
  • Organizer: WCP2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Functional analysis of Down's syndrome associated molecule in the cerebellum excitatory synapse formation (2018)
  • Author(s): Dewa, K., Arimura, N., Taya, S., Sakai, K., Yamasaki, M., Miyazaki, T., Ichinohe, N., Watanabe, M., Koizumi, S., Hoshino, M
  • Organizer: WCP2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Contribution of activated glial cells in epileptogenesis after status epilepticus. (2018)
  • Author(s): Sano, F., Shigetomi, E., Koizumi, S., Kanemaru, H., Mikoshiba, K., Aihara, M.
  • Organizer: WCP2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dynamic interaction of neurons and astrocytes revealed dual color Ca2+ imaging (2018)
  • Author(s): Shigetomi, E., Hirayama, Y., Ikenaka, K., Tanaka, FK., Bito, H., Koizumi, S.
  • Organizer: 第10回光操作研究会・第2回脳情報動態合同国際シンポジウム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] てんかんとグリア細胞～AMPA受容体の可能性～ (2018)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第2回フィコンパを考える会
  • Invited
• [Presentation] グリア細胞による脳リモデリング (2018)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第48回新潟神経学夏期セミナー
  • Invited
• [Presentation] Astrocyte-dependent brain remodeling (2018)
  • Author(s): Kozumi, S
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] グリア性てんかん原性の分子メカニズム (2018)
  • Author(s): 小泉修一、佐野史和
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2018
• [Presentation] Adenosine A2B受容体を介したアストロサイトのmGluR5の発現制御機構 (2018)
  • Author(s): 田中雅彬、繁冨英治、パラジュリ・ビージェイ、篠崎陽一、平山友里、斎藤光象、鍋倉淳一、小泉修一
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2018
• [Presentation] Role of microglia in astrogliopahty: a study of Alexander disease model (2018)
  • Author(s): Shigetomi, E., Kobayashi, K., Saito, K., Koizumi, S.
  • Organizer: 第61回日本神経化学会大会
• [Presentation] Role of deficiency in glial ABCA1 on pathogenesis of glaucoma. (2018)
  • Author(s): Shinozaki, Y., Namekata, K., Kashiwagi, K., Ohno, N., Takeda, A., Harada, T
  • Organizer: 第61回日本神経化学会大会
• [Presentation] Astrocyte-mediated network remodeling. (2018)
  • Author(s): Koizumi S
  • Organizer: 第61回日本神経化学会大会
• [Presentation] Reappearance of astricytic mGluR5 in the primary somatosensory cortex is a cause of neuropathic pain - reassembles of cortical networks - (2018)
  • Author(s): Danjo, Y., Hirayama, Y., Shigetomi, E., Shibata, K., Takanashi, K., Shinozaki, Y., Kim, SK., Nabekura, J., Koizumi, S.
  • Organizer: 第61回日本神経化学会大会
• [Presentation] ブシ剤とグリア細胞：先人の知恵から学ぶ痛みの抑制 (2018)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第75回日本東洋医学会関東甲信越支部学術集会
  • Invited
• [Presentation] A new role of astrocytes in regulation of brain function by ABCA1. (2018)
  • Author(s): Koizumi, S., Morizawa, Y.
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] てんかんとグリア細胞～AMPA受容体が関与する可能性～ (2018)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: Epilepsy Research Symposium
  • Invited
• [Presentation] Bidirectional synapse remodeling by reactive astrocytes. (2018)
  • Author(s): Koizumi, S
  • Organizer: YoungGlia glial heterogeneity meeting
• [Presentation] Astrogliosis by status epilepticus is dependent on IP3 receptor type2. (2018)
  • Author(s): 佐野史和、繁冨英治、小泉修一、金村英秋、御子柴克彦、相原正男
  • Organizer: 第52回日本てんかん学会学術集会
• [Presentation] グリア細胞による神経回路の組み替え (2018)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第3回トランスポーター研究会関東部会
• [Presentation] Lack of glial ABCA1 causes pathogenesis of glaucoma. (2018)
  • Author(s): Shinozaki, Y., Namekata, K., Kashiwagi, K., Ohno, N., Takeda, A., Harada, T., Koizumi, S
  • Organizer: 第23回グリア研究会
  • Invited
• [Presentation] Anti-depressant fluoxetine reveals its therapeutic effect via astrocytes. (2018)
  • Author(s): Kinoshita, M., Koizumi, S
  • Organizer: 第23回グリア研究会
• [Presentation] VNUT-mediated microglia ATP excytosis contributes to Neuroprotection in the ischemic brain (2018)
  • Author(s): Ngoc, Le HP., Hirayama, Y., Tanaka, FK., Koizumi, S.
  • Organizer: 2018 Cold Spring Harbor Asia Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dysfunction of ABCA1 in optic astrocytes causes pathogenesis of glaucoma. (2018)
  • Author(s): Shinozaki, Y., Namekata, K., Kashiwagi, K., Ohno, N., Takeda, A., Harada, T., Koizumi, S.
  • Organizer: 2018 Cold Spring Harbor Asia Conference.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] patiotemporal analysis of Neuron-Astrocyte interaction by dual-color calcium imaging (2018)
  • Author(s): Shigetomi, E., Hirayama, Y., Ikenaka, K., Tanaka, FK., Bito, H., Koizumi, S.
  • Organizer: 2018 Cold Spring Harbor Asia Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Reactive astrocyte-mediated synapse remodeling. (2018)
  • Author(s): Koizumi, S.
  • Organizer: 2018 Cold Spring Harbor Asia Conference
  • Int'l Joint Research / Invited