Visualization and manipulation of MAN-network

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Brain information dynamics underlying multi-area interconnectivity and parallel processing
• Project/Area Number: 18H05121
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: 小泉 修一 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (10280752)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: アストロサイト / ミクログリア / 高精細イメージング / P2Y1受容体

Outline of Annual Research Achievements

グリア細胞が脳機能に果たす役割の重要性が明らかにされつつある。本研究では、アストロサイト（A)、ミクログリア（M)、神経細胞（N)が構築するネットワークをMANネットワークと規定し、これらを正確に「見る」「制御する」ことで、脳情報動態におけるグリア細胞の役割を明らかにした。
1　アストロサイト。アストロサイトはシナプスを取り囲み、自身も周辺シナプスとして機能する所謂「三者間シナプス」仮説は、in situで実際に起きているのかどうかについては不明な点が多い。そこで、先ず神経細胞とアストロサイト機能を、高時空間分解能、同時、in situ、で「見る」Ca2+イメージングシステムを構築した。アストロサイトは膜移行型Ca2+蛍光指示薬Lck-GCaMP3又はGCaMP6で、神経細胞はRCaMP2（尾藤らと共同研究）により、同一標本で解析できる系を構築した。神経活動の一定潜時後に、アストロサイトのCa2+応答を認め、これはATPによる神経→アストロサイトのシグナルであった。アストロサイトにP2Y1受容体を強制発現させてこの応答を「制御」する系を構築し、その様式・機序を明らかにした。これにより、アストロサイト→神経細胞のフィードバックシグナルがグルタミン酸によって伝わっていることも明らかにした。このように、神経-アストロサイト間で双方向性のコミュニケイションが存在していること、そのシグナル分子、シグナル伝達様式をin situで明らかにすることが出来た。
2　ミクログリア。ミクログリアはシナプス再編により神経機能を制御することが良く知られている。先ず、ミクログリアを薬colony stimulating factor1 receptro (CSF1R)により可逆的に除去する実験系を構築した。これを用いてミクログリアがシナプス伝達に与える影響の機能解析を開始した。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Aberrant Calcium Signals in Reactive Astrocytes: A Key Process in Neurological Disorders. (2019)
  • Author(s): Shigetomi, E., Saito, K., Sano, F., Koizumi, S
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 20 Pages: 4
  • DOI: doi: 10.3390/ijms20040996.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Microglial ROCK is essential for chronic methylmercury-induced neurodegeneration (2019)
  • Author(s): Shinozaki, Y., Danjo. Y, Koizumi, S.
  • Journal Title: J Neurochem Volume: 151(1) Pages: 64-78
  • DOI: doi: 10.1111/jnc.14817.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Evaluation of M1-microglial activation by neurotoxic metals using optimized organotypic cerebral slice cultures. (2019)
  • Author(s): Hoshi T, Toyama T, Shinozaki Y, Koizumi S, Lee JY, Naganuma A and Hwang GW
  • Journal Title: J Tox Sci Volume: 44(7) Pages: 471-479
  • DOI: doi: 10.2131/jts.44.471.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hyaluronan, the backbone of perinruronal nets, supports glutamate clearance. (2019)
  • Author(s): Hayashi-Kato M, Nishioka T, Shimizu H, Takahashi K, Kakegawa W, Mikami T, Hirayama Y, Nagano O, Saya H, Koizumi S, Yoshida S, Yuzaki M, Tammi M, Sekino Y, Kaibuchi K, Shigemoto-Mogami Y, Yasui M and Sato K.
  • Journal Title: J Neurochem Volume: 150 (3) Pages: 249-263
  • DOI: doi: 10.1111/jnc.14791.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intermittent restraint stress induces circadian misalignment in the mouse bladder, leading to nocturia (2019)
  • Author(s): Ihara, T., Nakamura, Y., Nitsui, T., Tsuchiya, S., Kanda, M., Kira, S., Nakagomi. H., Sawada, N., Kamiyama, M., Shigetomi, E., Shinozaki, Y., Yoshiyama, M., Nakao, A., Koizumi, S., Takeda, M
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 9(1) Pages: 10069
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-019-46517-w.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Snake venom rhodocytin induces plasma extravasation via toxin-mediated interactions between platelets and mast cell. (2019)
  • Author(s): Nakamura Y, Sasaki T, Mochizuki C, Ishimaru K, Koizumi S, Shinbori H, Suzuki-Inoue K and Nakao A.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 9 Pages: 15958
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-019-52449-2.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 反応性アストロサイトによる神経ネットワークリモデリング (2020)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第9回と医学研シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Network remodeling by reactive astrocytes. (2020)
  • Author(s): Koizumi, S
  • Organizer: The 15th ISGG(The 15th International Syposium on Geriatrics and Gerontoligy
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] グリア細胞による神経障害性疼痛の誘導 (2020)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 帯状疱疹・神経障害性疼痛セミナー
  • Invited
• [Presentation] Network remodeling by glial cells (2020)
  • Author(s): Koizumi, S
  • Organizer: 2nd Mini-Symposium on The Blood-Brain Barrier from Basic to Clinical Research
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Multi-modal imaging of astrocyte-neuron communication (2020)
  • Author(s): Shigetomi, E., Koizumi, S
  • Organizer: 2nd Mini-Symposium on The Blood-Brain Barrier from Basic to Clinical Research
  • Invited
• [Presentation] Neuronal hyperexcitability mediated by GqPCR-mediated signaling in astrocytes (2020)
  • Author(s): Shigetomi, E., Hirayama, Y., Sano, F., Tanaka, KF., Bito, H., Koizumi, S
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] Dysregulated ABCA1 increases risk for pathogenesis of normal tension glaucoma (2020)
  • Author(s): Shinozaki, Y., Namekata, K., Segawa, T., Ohno, N., Harada, T., Kashiwagi, K., Koizumi, S
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] Loss of P2Y1 receptor causes ocular hypertension and glaucoma-like phenotype in mice (2020)
  • Author(s): Hamada, K., Shinozaki, Y., Segawa, T., Namekata, K., Ohno, N., Harada, T., Kashiwagi, K., Koizumi, S
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] Visualization of extracellular Ca2+ dynamics in hippocampus using Ca2+ Image Sensor (2020)
  • Author(s): Parajuli, B., Doi, H., Shigetomi, E., Shinozaki, Y., Sawada, K., Koizumi ,S
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] グリア細胞の視点から (2020)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] 一次性アストロサイト病 「アレキサンダー病」 の分子病態の薬理学的研究 (2020)
  • Author(s): 齋藤 光象、繁富 英治、小泉 修一
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] 一次体性感覚野アストロサイトと慢性疼痛 (2020)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 日本薬学会140年会
• [Presentation] アストロサイトの異常カルシウムシグナルとその病態生理学的意義 (2019)
  • Author(s): 繁冨英治、齋藤光象、小泉修一
  • Organizer: 第140回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] Neuroprotective effects of microglia via P2Y1 receptors against ischemic neuronal injury. (2019)
  • Author(s): Fukumoto, Y., Koizumi, S., Yoshioka, H., Yagi, T., Kanemaru, K., Kinouchi, H.
  • Organizer: BRAIN & BRAIN PET 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Astrocytic heterogenety in modulating sensory signal processing. (2019)
  • Author(s): Kim, SK., Kim, SJ., Koizumi, S., Nabekura, J
  • Organizer: NEURO2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Heterogeneity of astrocytes in synapse remodeling. (2019)
  • Author(s): Koizmi, S.
  • Organizer: NEURO2019
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Elucidation of the pathogenic mechanism of CDC42EP4 deficiency-induced glaucoma. (2019)
  • Author(s): Takeda, S., Shinozaki, Y., Koizumi, S
  • Organizer: NEURO2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] P2Y1 receptor deficiency induces hypertensive glaucoma-like phenotypes in mice. (2019)
  • Author(s): Hamada, K., Shinozaki, Y., Koizumi, S
  • Organizer: NEURO2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impaired glial ABCA1 causes pathogenesis of glaucoma. (2019)
  • Author(s): Shinozaki, Y., Namekata, K., Kashiwagi, K., Ohno, N., Segawa, T., Harada, T., Koizumi, S
  • Organizer: NEURO2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dynamic feature of bidirectional communication between neurons and astrocytes. (2019)
  • Author(s): Shigetimi, E., Hirayama, YJ., Ikenaka, K., Tanaka, KF., Bito, H., Koizumi, S.
  • Organizer: NEURO2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Involvement of microglia in Alexander Disease, the primary astrocytic disease. (2019)
  • Author(s): Kobayashi, K., Shigetomi, E., Saito, K., Ikenaka, K., Tanaka, KF., Koizumi, S
  • Organizer: NEURO2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Re-emergence of astrocytic mGluR5 assembles cortical networks in induction of neuropathic pain. (2019)
  • Author(s): Danjo, Y., Hirayama, YJ., Shigetomi, E., Shibata, K., Takanashi, K., Shinozaki, Y., Kim SK., Nabekura, J., Koizumi, S
  • Organizer: Neuro2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Deletion of glial ABCA1 causes glaucoma-like optic neuropathy (2019)
  • Author(s): Shinozaki, Y. Deletion of glial ABCA1 causes glaucoma-like optic neuropathy
  • Organizer: YougGlia Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dynamic feature of bidirectional communication between neurons and glia. (2019)
  • Author(s): Shigetomi, E
  • Organizer: YougGlia Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Glial phagocytic clearance in health and disease (2019)
  • Author(s): Koizumi, S
  • Organizer: ISN-ASN Meeting,
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Network remodeling by glial cells. (2019)
  • Author(s): Koizumi, S
  • Organizer: 日米科学技術協力事業「脳研究」分野における情報交換セミナー
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Bi-direcional network remodeling by reactive astrocytes. (2019)
  • Author(s): Koizumi, S
  • Organizer: The 10th IBRO World Congress of Neuroscience（IBRO2019）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Synapse remodeling by astrocytes (2019)
  • Author(s): Koizumi, S
  • Organizer: 2019 International Symposium of BSEI & KNUCH
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Glial cells as a therapeutic target for anti-depressants. (2019)
  • Author(s): Koizumi, S
  • Organizer: 第6回アジア神経精神薬理学会（AsCNP2019）
  • Invited
• [Presentation] 活性化アストロサイトはてんかん原生獲得に寄与する苔状繊維発芽を誘導する (2019)
  • Author(s): 佐野史和、繁冨英治、小泉修一、金村英秋、犬飼岳史、相原正男
  • Organizer: 第53回てんかん学会学術集会
• [Presentation] てんかん発現におけるグリアの役割 (2019)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第53回てんかん学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 活性化ミクログリアによるてんかん原性型アストロサイトの誘導 (2019)
  • Author(s): 佐野史和、繁冨英治、小泉修一
  • Organizer: 第53回てんかん学会学術集会
• [Presentation] A role of ATP as an initial DAMPs signal. (2019)
  • Author(s): Koizumi, S.
  • Organizer: 9th International DAMPs and Alrmins Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ミクログリア-アストロサイト連関と脳機能 (2019)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第35回WAKOワークショップ
  • Invited
• [Presentation] Bidirectional synapse remodeling by reactive astrocytes. (2019)
  • Author(s): Koizumi, S
  • Organizer: ONO neurology Symposium
  • Invited
• [Presentation] てんかんとグリア細胞 (2019)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第49回日本臨床神経生理学会
  • Invited
• [Presentation] Impaired astrocytic ABCA1 causes normal tension glaucoma-like phenotypes in mice (2019)
  • Author(s): Shinozaki, Y., Namekata, K., Kashiwagi, K., Ohno, N., Segawa, T., Harada, T., Koizumi, S.
  • Organizer: 第24回グリア研究会