2020 Fiscal Year Annual Research Report
Cancer immunotherapy targeting neo-self antigens in splicing factor mutated cells
Publicly Offered Research
| Project Area | Creation, function and structure of neo-self |
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| Project/Area Number |
19H04806
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
依田 成玄 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (70335454)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2021-03-31
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| Keywords | AML / スプライシング / がん免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
スプライシングに焦点をあてたがん研究およびがん治療の開発に取り組んでいる。様々ながんにおいてSF3B1、SRSF2、U2AF1などのスプライシング因子に体細胞遺伝子変異が報告され、がんにおけるスプライシング異常はネオセルフ抗原の原因の一つと予想されることから、がん免疫学的にもその重要性が示唆されている。根治の難しい難治性のがんである骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病において遺伝子変異はスプライシング因子にもっとも高頻度に認められることから、これらのがんに対するスプライシング因子がん変異を直接標的とした新規治療法の開発を行った。新規治療法の効果を検討するために、患者由来がん細胞を生着させたマウスモデル（PDXモデル）を作成した。12のPDXモデルのうち、スプライシング因子であるSRSF2遺伝子の変異を有するPDXモデルを含む10のPDXモデルにおいて治療による抗がん効果が確認された。RNAのスプライシング解析により、治療によって実際にスプライシングの異常が確認され、この異常はSRSF2遺伝子変異PDXモデルにおいてより顕著になることを見出した。
以上の解析に加えて、SRSF2遺伝子変異と高頻度に共存するコヒーシンSTAG2遺伝子変異のモデルマウスの解析から、コヒーシン変異が染色体の3次元構造の変化などのエピジェネティックな異常を引き起こし、さらにRUNX1変異が加わることでその異常が加速し、発がんに至ることを示した。また、がんの主要なリスクとなっている慢性炎症と発がんの関係について潰瘍性大腸炎に着目した研究を行った。潰瘍性大腸炎患者の大腸粘膜でNFKBIZやZC3H12AといったIL-17シグナル経路の遺伝子の変異が高頻度に認められることや、これらの遺伝子に変異を獲得した上皮細胞が発がんしにくいことを証明した。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] CTX-712, a novel CLK inhibitor targeting myeloid neoplasms with SRSF2 mutation2020
Author(s)
Akinori Yoda, Daisuke Morishita, Akio Mizutani, Yotaro Ochi, Hirokazu Tozaki, Yoshihiko Satoh, June Takeda, Yasuhito Nannya, Hideki Makishima, Hiroshi Miyake, Seishi Ogawa
Organizer
日本癌学会
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[Presentation] CTX-712, a novel CLK inhibitor targeting myeloid neoplasms with SRSF2 mutation2020
Author(s)
Akinori Yoda, Daisuke Morishita, Akio Mizutani, Yotaro Ochi, Hirokazu Tozaki, Yoshihiko Satoh, June Takeda, Yasuhito Nannya, Hideki Makishima, Hiroshi Miyake, Seishi Ogawa
Organizer
日本血液学会
