CAR T cell therapy targeting neo-self antigens

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Creation, function and structure of neo-self
• Project/Area Number: 19H04810
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 保仙 直毅 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10456923)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: ネオセルフ

Outline of Annual Research Achievements

HLA-DR4(HLA-DRA*0101/HLA-DRB1*0404)およびhuman IgGを恒常的に強制発現させたマウス細胞上に、HLA-DR4/ human IgG複合体が発現していることを確認する実験を進めた。一方で、それとは別の”ネオセルフ”抗原と言うべき新たな抗原についての新たなデータが出てきており、本年度はそちらに重点を置いて研究を進めた。それは多発性骨髄腫細胞における小胞体ストレス下にてCD98hc分子中に形成される抗原構造である。我々が作製したR８H２８３抗体はCD98ｈｃを特異的に認識するが、正常血球に発現するCD９８hcには結合せず、骨髄腫細胞に結合するCD98hcにのみ結合する。我々はさらに、このがん特異性が血液のみならず、他の固形癌でも見られることを見出した。そこで、この抗体を治療応用するための試みを開始している。残された疑問は、ではこのR8H283という抗体はどのような抗原構造を認識しているのかということである。本抗体による免疫沈降は非常に難しく、解析に苦労したが、最近遂にlysis bufferを最適化することによりR8H283による免疫沈降に成功した。現在結合抗原の性状を解析中である。さらに、その抗原構造が小胞体ストレス下において発現するメカニズムを明らかにすること、そして、その機能的意義について解析を進めている。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

当初の計画であった、HLAとmisfolded IgGの複合体というネオセルフを標的とした研究に加え、全く別のタイプの”ネオセルフ”、つまり遺伝子変異を伴わないがん特異的抗原を同定し、既に治療応用へ向けた研究もスタートした。

Strategy for Future Research Activity

当初の計画であった、HLAとmisfolded IgGの複合体というネオセルフを標的とした研究に加え、骨髄腫特異的CD98hc抗体の認識する”ネオセルフ”抗原の正常の解析およびそのCAR－T細胞療法への応用を進める。