2019 Fiscal Year Annual Research Report
Identification and physiological function of bioactive factors regulate activity of noradrenergic neurons in the locus coeruleus
Publicly Offered Research
| Project Area | Creation and Promotion of the Will-Dynamics |
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| Project/Area Number |
19H05016
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
山中 章弘 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (60323292)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 青斑核 / ノルアドレナリン / プロスタグランジン / EP3受容体 / カルシウムイメージング / yellowcameleon / カルシウムインジケーター |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳幹部に存在する青斑核は、ノルアドレナリン神経(LC-NA神経)の起始核であり、脳の広範囲に軸索を投射してノルアドレナリンだけでなく、ドーパミンも遊離している。LC-NA神経の活動は、睡眠覚醒と高い相関があるが、ストレス、疼痛反応など幅広い生理機能にも関わっており、特に動機などの意志力生成において極めて重要な役割を担っている。LC-NA神経の活動を調節する物質を明らかにするために、LC-NA神経特異的にカルシウムインジケータであるイエローカメレオン（YCnano50）を発現するマウス(DbH-tTA; TetO YCnano50)を作出し、急性脳スライス標本を用いてLC-NA神経のカルシウムイメージングを行い、約60種類の生理活性物質を投与することで、LC-NA神経細胞内カルシウム濃度に影響を与える新規生理活性物質のスクリーニングを行った。その結果、LC-NA神経の活動を制御する4つの新規生理活性物質を同定することに成功した（プロスタグランジンE2(PGE2)、ガストリン遊離ペプチド(GRP)、ニューロメジンU(NMU)、膵ポリペプチド(PP)）。そのうち、PGE2は、低濃度で非常に強力かつ長時間持続的にLC-NA神経細胞内のカルシウム濃度を低下させるため、この反応に関わる受容体サブタイプの同定と生理的役割の解明を行った。受容体サブタイプの同定には選択的拮抗薬と、EP受容体floxマウスを用いた。選択的拮抗薬の結果、EP3受容体が関与する可能性が示唆されたことから、ノルアドレナリントランスポーター(NAT)の下流でCreを発現するNAT-CreマウスとEP3floxマウスを交配させて、LC-NA神経特異的にEP3受容体を脱落したマウスを作成している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
青斑核のノルアドレナリン神経(LC-NA)の活動を強力に抑制するプロスタグランジンE2が作用する受容体を薬理学的手法を用いて同定することができ、さらにLC-NA神経特異的にEP3受容体を欠損させるマウスの作成に着手することができているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
ノルアドレナリントランスポーター(NAT)の下流でCreを発現するNAT-CreマウスとEP3floxマウスを交配させて、LC-NA神経特異的にEP3受容体を脱落したマウスを作成し、様々な行動実験を行うことで、PGE2がEP3受容体を介してLC-NA神経の活動を長期的に抑制する生理的役割について明らかにする。
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[Journal Article] Orexin signaling in GABAergic lateral habenula neurons modulates aggressive behavior in male mice.2020
Author(s)
Flanigan ME, Aleyasin H, Li L, Burnett CJ, Chan KL, LeClair KB, Lucas EK, Matikainen-Ankney B, Durand-de Cuttoli R, Takahashi A, Menard C, Pfau ML, Golden SA, Bouchard S, Calipari ES, Nestler EJ, DiLeone RJ, Yamanaka A, Huntley GW, Clem RL, *Russo SJ.
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Journal Title
Nat Neurosci
Volume: 23
Pages: 638-650
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Glutamatergic neurons in the medial prefrontal cortex mediate the formation and retrieval of cocaine-associated memories in mice.2020
Author(s)
Zhang T, Yanagida J, Kamii H, Wada S, Domoto M, Sasase H, Deyama S, Takarada T, Hinoi E, Sakimura K, Yamanaka A, Maejima T, Mieda M, Sakurai T, Nishitani N, Nagayasu K, Kaneko S, Minami M, Kaneda K
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Journal Title
Addict Biol
Volume: 25(1)
Pages: e12723
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Acute restraint stress augments the rewarding memory of cocaine through activation of ホア1 adrenoceptors in the medial prefrontal cortex of mice.2020
Author(s)
Wada S, Yanagida J, Sasase H, Zhang T, Li X, Kamii H, Domoto M, Deyama S, Hinoi E, Yamanaka A, Nishitani N, Nagayasu K, Kaneko S, Minami M, *Kaneda K.
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Journal Title
Neuropharmacology
Volume: 166
Pages: 107968
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dissociating orexin-dependent and -independent functions of orexin neurons using novel Orexin-Flp knock-in mice.2019
Author(s)
Chowdhury S, Hung CJ, Izawa S, Inutsuka A, Kawamura M, Kawashima T, BitoH, Imayoshi I, AbeM, Sakimura K, Yamanaka A*
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Journal Title
eLife
Volume: 8
Pages: e44927
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] REM sleep-active MCH neurons are involved in forgetting hippocampus-dependent memories.2019
Author(s)
Izawa S, Chowdhury S, Miyazaki T, Mukai Y, Ono D, Inoue R, Ohmura Y, Mizoguchi H, Kimura K, Yoshioka M, Terao A, Kilduff TS, Yamanaka A*
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Journal Title
Science
Volume: 365(6459)
Pages: 1308~1313
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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