2021 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the mechanisms using different response zones in endosome and lysosome by nucleic acid-sensing Toll-like receptors
Publicly Offered Research
| Project Area | Toward an integrative understanding of functional zones in organelles |
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20H04900
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
齋藤 伸一郎 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (90361625)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 樹状細胞 / Rab7a / エンドソーム / Toll-like receptor / 2型自己免疫性肝炎 / 原発性胆汁性胆管炎 / 電子顕微鏡によるトポロジー解析 / エンドソーム成熟異常 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
樹状細胞は免疫反応の中心的な役割を果たしている。核酸認識Toll-like receptor (TLR)は病原体の2本鎖RNAを認識するTLR3や1本鎖RNAを認識するTLR7などが存在する。我々は今までにTLR3はRab7a、TLR7はArl8bによって制御されていることを報告してきた。Rab7aはエンドソーム成熟に関与する為、エンドソーム成熟によって制御されている抗原提示機構にも影響が出ると考え樹状細胞特異的Rab7a欠損マウスを作製した。その樹状細胞を電子顕微鏡で観察するとエンドソームは巨大化していた。マウスは2型自己免疫性肝炎(AIH)と原発性胆汁性胆管炎（PBC）を発症した。その為肝臓に浸潤している細胞を検討したところCD8T細胞が強く活性化して細胞傷害性T細胞に分化していた。Rab7a欠損樹状細胞はCD8 T細胞を活性化するクロスプレゼンテーションが著しく増強しており、Rab7aに会合してVPS34を抑制する機構が無くなったためエンドソームが巨大化してクロスプレゼンテーションが増強したものと推測された。そのためVPS34の阻害剤を加えたところエンドソームの巨大化は無くなり、クロスプレゼンテーションも著しく減少した。肝臓内ではγδ T細胞が強く活性化していたことから、αβT細胞KO γδ細胞KO樹状細胞特異的Rab7a欠損マウスを作製した。すると30週齢において2型AIHとPBCの発症は全く認められなかった。本研究によりαβT細胞は主に2型AIHの発症に関与し、γδT細胞は主にPBCの発症に関与していることが明らかになった。またエンドソームの融合の機構についてはあまり解明されていないため、エンドソーム同士の融合を電子顕微鏡を用いてトポロジー解析を行った。すると初期エンドソームが中間期エンドソームに入り込んで融合する像が観察され、今後新発見が期待できる結果を得た。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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